Sabrina Louhanne Correa Melo

IMUNOTERAPIA DIRECIONADA PARA O TRATAMENTO DO NEUROBLASTOMA PEDIÁTRICO

INTRODUÇÃO: O neuroblastoma é uma neoplasia maligna neuroepitelial com origem nas células embrionárias precursoras do sistema nervoso simpático, que é composto essencialmente por neuroblastos imaturos, que começam a se desenvolver durante o crescimento fetal. São tumores que podem ser vistos ou sentidos como um nódulo duro e indolor. Pode-se radiar nos nervos do tórax, pescoço e abdômen. Se o tumor estiver localizado no tórax, corre risco de pressionar a veia cava superior, podendo aparecer inchaços na face, pescoço, braços e parte superior do tórax. Que pode provocar dores de cabeça e tontura. No abdômen apresentam também sinais como nódulo ou massa na barriga da criança, provocando o inchaço. Pode-se então haver falta de apetite, o que leva a perda de peso. Dependendo da idade da criança, existe possibilidades de se sentir satisfeita comendo pouco ou com dores abdominais. Mas o nódulo geralmente não é doloroso à palpação. Além disso, são vistos no cérebro e nas glândulas adrenais. Neuroblastoma é considerado uma doença muito intrigante devido ao seu poder de regressão espontaneamente ou de sofrer maturação, tornando-se maligno. Crianças com neuroblastoma têm resultados amplamente divergentes, variando de cura em >90% dos pacientes com baixo risco, a <50% naqueles de alto risco. Ele é responsável por 15% das mortes relacionadas ao câncer pediátrico, comum em crianças de 0 a 5 anos.

O diagnóstico precoce é essencial para o fator de cura. Crianças com menos de 1 ano de idade, quando já diagnosticadas apresentam maiores chances de cura e da não metastização. O tumor pode ser removido cirurgicamente, sem a necessidade de intervenções farmacológicas. No entanto, pela falta de conhecimento dos pais nos sintomas apresentados pelas crianças, que são frequentemente inespecíficos e semelhantes a outras doenças da infância, tornando o diagnóstico precoce, difícil até para os pediatras, cerca de 60% dos casos de neuroblastomas diagnosticados já se disseminaram para os linfonodos, especialmente no pescoço, na axila e na virilha. Frequentemente se dissemina para os ossos. A dor pode ser tão intensa a ponto de mancar e se recusar a andar. Se a dor se dissemina para a espinha dorsal, os tumores podem pressionar a medula e a criança pode não produzir quantidades suficientes de células vermelhas, glóbulos brancos e plaquetas, notando-se a fraqueza, causa também dormência ou paralisia nos braços e pernas. A disseminação para os ossos orbiculares é comum e pode levar a hematomas ao redor dos olhos. O câncer pode também se disseminar para outros ossos do crânio.

Também ocorre a síndrome paraneoplásica, que é desencadeada pelos homônimos liberados a partir do tumor, que apresentam os seguintes sintomas: febre, pressão arterial alta, batimento cardíaco rápido, vermelhidão da pele e sudorese.

O diagnostico se da por meio de uma combinação de exames laboratoriais, com a escolha de hemograma, imagem radiográfica, aspiração e biopsia da medula óssea para pesquisa de células.

A terapêutica instituída vai depender do estadiamento do câncer. O sistema utilizado para o neuroblastoma é o sistema INSS (Sistema de Estadiamento Internacional para Neuroblastoma). De forma simplificada, os estágios de disseminação são:

Estágio 1: O tumor ainda está localizado na área onde se originou. Todo o tumor visível é totalmente removido por cirurgia. Estágio 2A: O tumor ainda está localizado na área onde começou, mas nem todo o tumor visível pode ser removido por cirurgia. Os gânglios linfáticos que estão dentro do tumor podem conter células de neuroblastoma, mas os linfonodos que estão fora do tumor estão livres de doença. Estágio 2B: O tumor está localizado de um lado do corpo e pode (ou não) ser totalmente removido por cirurgia. Estágio 3:O tumor não pode ser completamente removido cirurgicamente pois cruzou a linha média (definida como a coluna vertebral). Ele já se disseminou para os linfonodos do lado contralateral do corpo. O tumor está no meio do corpo e invade ambos os lados e não pode ser completamente removido. Estágio 4: O tumor se disseminou para outras partes do corpo, como linfonodos distantes, ossos, fígado, pele, medula óssea ou outros órgãos, mas a criança não cumpre os critérios para o estágio 4S. Estágio 4S: (Também denominado neuroblastoma especial). A criança tem menos de 1 ano. O tumor está localizado apenas de um lado do corpo. E pode-se espalhar para os linfonodos, mas não para os gânglios linfáticos do outro lado. O neuroblastoma se dissemina para o fígado, pele ou medula óssea. No entanto, não mais do que 10% das células da medula podem ser cancerígenas. E por último, o estágio Recidiva: Embora não seja formalmente parte do sistema de estadiamento, este termo é usado para descrever o retorno da doença após o tratamento. O tumor pode recidivar na área onde se iniciou ou numa outra parte do corpo. (INSTITUTE CANCER NATIONAL)

O organismo responde ao aparecimento de tumores por meio das moléculas estranhas que entram em nosso organismo, podendo ser reconhecidas pelos linfócitos, desencadeando uma resposta imunológica. Esta capacidade de reconhecer moléculas estranhas (antígeno-Ag) confere ao sistema imunológico a possibilidade de exercer uma vigilância sobre o integrante do meio interno. Sendo assim, o corpo monta uma série de respostas imunes contra os antígenos tumorais. A resposta imune inata (que nasce com o hospedeiro) é a primeira linha de defesa contra o câncer. Os efetores antitumorais são as NK (natural killer ou exterminadoras naturais) e os macrófagos, mas para isso os antígenos tumorais devem ser apresentados e reconhecidos, por estas células efetoras. (ROCHA, A. 2011)

Quem captura e apresenta são as células dendríticas para que, posteriormente as NK ligadas às células tumorais liberem grânulos que ativam a apoptose na célula-alvo. Já os linfócitos T citotóxicos (LT CD4/LT CD8) são efetores na resposta imune adaptativa antitumoral, garantindo a manutenção da imunovigilância tumoral e apoptose tumoral. Quanto aos macrófagos, sua atividade antitumoral é estimulada pela liberação do interferon pelas NK e Linfócito T; e por meio do fator de necrose tumoral, por exemplo, liberado pelos macrófagos, as células tumorais tendem a serem eliminadas. Os linfócitos B produtores de anticorpos participam de resposta imune humoral contra os tumores, ou seja, os anticorpos por eles produzidos reconhecem os antígenos tumorais e os eliminam. O mecanismo envolve a produção de anticorpos, que se ligam aos antígenos e ativam o sistema complemento, tudo com o objetivo de destruir essas células. Muitas células tumorais conseguem escapar do sistema imunológico ao utilizarem mecanismo que anulam ou enganam nossa imunovigilância, o que propicia a progressão tumoral. (ROCHA, A. 2011)

A imunoterapia é o uso de medicamentos para ajudar o próprio sistema imunológico da criança a reconhecer e destruir as células cancerígenas. Os estudos recentes venham demonstrando a eficácia de várias formas de imunoterapia contra o neuroblastoma e outros tumores sólidos pediátricos. Estudos iniciais demonstraram resultados promissores para terapia com anticorpos anti-GD2. Os anticorpos monoclonais são proteínas produzidas pelo sistema imunológico para combater um alvo muito específico. Essas moléculas podem ser injetadas no corpo para detectar e atacar as células cancerígenas em crianças com neuroblastoma recidivante, levando à avaliação da eficácia do anticorpo quimérico anti-GD2 ch14.18 (dinutuximabe) como um componente da terapia de manutenção para crianças com neuroblastoma de alto risco. Estudos adicionais demonstraram eficácia significativa do anticorpo anti-GD2 3F8 de camundongo, em crianças com neuroblastoma recidivante, com 33% de sobrevida livre de progressão. O disialoganglioside GD2 é altamente expresso em quase todas as células de neuroblastoma e é, por conseguinte, um alvo adequado para abordagens de imunoterapia, e anticorpos contra GD2 foram avaliadas clinicamente desde a década de 1980 para o tratamento de doentes com neuroblastoma de alto risco. Demorou quase 30 anos desde as primeiras aplicações do anticorpo murino anti-GD2 até aprovação de anticorpos anti-GD2 que são agora um componente da terapia multimodal para pacientes com neuroblastoma de alto risco. Por fim, os estudos clínicos de fase inicial utilizando outras abordagens imunoterapêuticas estão sendo conduzidos ou estão em fase de planejamento, e podem-se esperar melhorias, por isso, vários tipos de imunoterapia estão sendo estudadas para o combate do neuroblastoma.

METODOLOGIA: Para obter os resultados e respostas acerca da problematização apresentada neste trabalho, que é de natureza explicativa, foram obtidos dados a partir do BVS, Medline, Lilacs e PubMed. Em nossa pesquisa utilizamos também livros e sites. Empregamos como palavras chaves Imunoterapia, Neuroblastoma e Imunologia tumoral. Para a organização dos dados, foram estabelecidos períodos, somente artigos de 2005 a 2018 foram aceitos. E os principais autores que contribuíram para esse trabalho foram Arnaldo Rocha, Peter Zage e Rupert Handgretinger.

Assim sendo, o trabalho transcorrerá a partir do método conceitual-analítico, visto que utilizaremos conceitos e ideias de outros autores, semelhantes com os nossos objetivos, para a construção de uma análise científica sobre o nosso objeto de estudo.

BIBLIOGRAFIA

WHITTLE S.B; SMITH V; DOHERTY E; ZHAO S; MCCARTY S; ZAGE P.E. Overview and recent advances in the treatment of neuroblastoma. Expert Rev Anticancer Ther, England, Apr. 2017.

NATIONAL CANCER INSTITUTE. Childhood Cancers, U.S. 25 de setembro de 2016 Disponível em: <https://www.cancer.gov/types/childhood-cancers> Acesso em: 07 de novembro de 2018.

Akira Nakagawara, Yuanyuan Li, Hideki Izumi, Katsumi Muramori, Hiroko Inada, Masanori Nishi. Neuroblastoma, Japanese journal of clinical oncology, Japan, 1 de março de 2018.

ZAGE, Peter E. Novel Therapies for Relapsed and Refractory Neuroblastoma. Department of Pediatrics, Division of Hematology-Oncology, University of California San Diego, La Jolla, USA. 11 September 2018.

Rupert Handgretinger, Patrick Schlegel. Emerging role of immunotherapy for childhood cancers. C

hinese clinical oncology. Children’s University Hospital, Department Hematology/Oncology, University of Tuebingen, Hoppe-Seyler-Strasse 1, Tuebingen, Germany. april 2018.

Rocha, A. Processos gerais para o estudo das doenças: Neoplasias. In:___.Patologia. 2. ed. São Paulo: Riddel, 2011. Cap. 10 p. 269-270.

Cartum, J. Variáveis de prognostico em criança maiores de um ano de idade portadoras de neuroblastomas disseminado. Programa de pediatria. São Paulo 2010. P. 1-5.

Sabrina Louhanne Correa Melo
  • Sabrina Louhanne Correa Melo Farmacêutica
  • Graduação em Farmácia pela Universidade CEUMA, São Luís. Atualmente no 5° período. Monitora da disciplina Genética Molecular. Membro e Fundadora da Liga Acadêmica de Oncologia (LACON). Associada a...

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