Uso de derivados da combretastatina com antitumorais e composições compreendendo os mesmos

  • Número do pedido da patente:
  • BR 10 2012 007619 5 A2
  • Data do depósito:
  • 29/03/2012
  • Data da publicação:
  • 12/08/2014
Inventores:
  • Classificação:
  • A61K 31/166
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Amidas, p. ex. ?cidos hidrox?micos; / tendo an?is arom?ticos, p. ex. colchicina, atenolol, progabida; / tendo o ?tomo de carbono de um grupo carboxamida diretamente ligado ao anel arom?tico, p. ex. procainamida, labetalol;
    ;
    A61K 31/36
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Compostos heteroc?clicos; / tendo oxig?nio como o ?nico hetero?tomo de um anel, p. ex. fungicromina; / tendo dois ou mais ?tomos de oxig?nio no mesmo anel, p. ex. ?teres de coroa, guanadrel; / Compostos contendo grupos metilenodioxifenil, p. ex. sesamina;
    ;
    A61K 31/352
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Compostos heteroc?clicos; / tendo oxig?nio como o ?nico hetero?tomo de um anel, p. ex. fungicromina; / tendo an?is de seis membros com um oxig?nio como o ?nico hetero?tomo de um anel; / condensado com an?is carboc?clicos, p. ex. canabin?is, metantelina;
    ;
    A61K 31/075
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / ?teres ou acetais;
    ;
    C07C 43/205
    ?teres; Compostos contendo grupos , grupos ou grupos ; / ?teres; / tendo ?tomo de oxig?nio et?rico ligado a ?tomo de carbono de anel arom?tico de seis membros; / sendo o anel arom?tico um anel n?o- condensado;
    ;
    C07D 311/22
    Compostos heteroc?clicos, contendo an?is de seis membros tendo um ?tomo de oxig?nio como o ?nico hetero?tomo do anel, condensados com outros an?is; / condensados em orto ou em peri com an?is carboc?clicos ou com sistemas de an?is carboc?clicos; / Benzo [b] piranos n?o hidrogenados no anel carboc?clico; / com ?tomos de oxig?nio ou de enxofre diretamente ligados na posi??o 4;
    ;
    C07C 251/72
    Compostos contendo ?tomos de nitrog?nio unidos por liga??o dupla a um esqueleto de carbono; / Hidrazonas;
    ;
    A61K 31/03
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos org?nicos; / hidrocarbonetos halogenados; / carboc?clicos; / arom?ticos;
    ;
    C07C 13/48
    hidrocarbonetos c?clicos contendo an?is outros que n?o sejam, ou em adi??o a, an?is arom?ticos de seis membros; / hidrocarbonetos polic?clicos ou seus derivados hidrocarbonados ac?clicos; / com an?is condensados; / com sistema de an?is bic?clico contendo dez ?tomos de carbono; / Naftalenos total ou parcialmente hidrogenados;
    ;
    C07D 317/50
    Compostos heteroc?clicos contendo an?is de cinco membros tendo dois ?tomos de oxig?nio como os ?nicos hetero?tomos do anel; / tendo os hetero?tomos nas posi??es 1 e 3; / condensados em orto ou em peri com an?is carboc?clicos ou com sistemas de an?is carboc?clicos; / condensados com an?is de seis membros; / Metilenodioxibenzenos ou metilenodioxibenzenos hidrogenados n?o substitu?dos no heteroanel; / com apenas ?tomos de hidrog?nio, radicais de hidrocarbonetos ou radicais de hidrocarbonetos substitu?dos, diretamente ligados a ?tomos do anel carboc?clico;
    ;

Uso De Derivados Da Combrestatina como Antitumorais E Composições Compreendendo os Mesmos. A presente invenção está relacionada ao uso de derivados da combretastina como agentes antitumorais, em especial contra leucemia, tumores de cólon, glioblastoma, melanoma, carcinoma de próstata, adenocarcinoma de ovário e carcinoma bronqui-alveolar pulmonar, e a composições comrpeendendo tais derivados.

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Documento

Relatório Descritivo de Patente de Invenção

Uso de Derivados da Combretastatina como Antitumorais e Composições Compreendendo os Mesmos

Campo da Invenção

A presente invenção está relacionada ao uso de derivados da combretastatina como agentes antitumorais, em especial contra leucemia, tumores de cólon, glioblastoma, melanoma, carcinoma de próstata, adenocarcinoma de ovário e carcinoma bronqui-alveolar pulmonar, e a composições compreendendo tais derivados.

Antecedentes da Invenção

Câncer: Aspectos econômico-sociais

O acesso da população em geral a serviços básicos de saneamento e de saúde, em especial a medicamentos (por ex. antibióticos beta-lactâmicos), permitiu que a expectativa de vida da população mundial aumentasse consideravelmente nos últimos 50 anos. Em consequência, a incidência de doenças de natureza crônico-degenerativa tem crescido a cada ano, tanto em países em desenvolvimento como nos países subdesenvolvidos (INCA, 2011).

Segundo a base de dados DATASUS do Ministério da Saúde - Brasil, as doenças do aparelho circulatório correspondem a aproximadamente 30% dos obtidos ocorridos no ano de 2009, sendo a principal causa mortis entre a população brasileira. Desde 2003, as neoplasias (tumores) ocupam a segunda posição deste ranking, representando no ano de 2009, 15,6% do numero total de óbitos.

Em 2009, o valor arrecadado com vendas de medicamentos anti-neoplásicos nos Estados Unidos ultrapassou 18 bilhões de dólares e tamanha arrecadação permite a classificação destes medicamentos como “blockbusters”. Este patamar é atingido devido ao alto custo da terapia por paciente, valor estimado em torno de 50 a 100 mil dólares por ano (AGGARWAL, 2010), o que dificulta e limita o acesso da população em geral a esses medicamentos.

No Brasil, em 2009, o gasto total do Ministério da Saúde com tratamentos oncológicos (quimioterapia e radioterapia) foi de 1,6 bilhões de reais, período no qual, apenas 300 mil pacientes foram atendidos pelo Sistema Único de Saúde (SUS) (ALENCASTRO, 2010).

Segundo a publicação “Estimativa-2012: Incidência de Câncer no Brasil” do Instituto Nacional do Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA) são estimados para o ano de 2012 a notificação de 418.510 novos casos de câncer na população brasileira e de acordo com o relatório anual “Câncer Facts & Figures - 2011” da Sociedade Americana do Câncer, tinha-se a expectativa de se diagnosticar aproximadamente 1.596.670 casos de câncer no ano de 2011 apenas nos Estados Unidos.

Tabela 1. Número de novos casos de câncer, por localização e pelo gênero, estimados para 2012. (Reproduzido de “Estimativa 2012: Incidência de Câncer

no Brasil”, Rio de Janeiro, 2011).

Localização primária casos miras


Localização primária «tos novos percentual

Próstata

60.180

Traqusia, Brônquo « Pulmão

17.210

Cólon e Reto

14.180

Estômago

12.670

Cavidade Oral

9.990

Esôfago

7.770

Bexiga

6.210

Laringe

6.110

Linioma não Hodgkin

5.190

Sistema Nervoso Central

4.820

30,8% Homens Mulheres

8,8%

7,3%

6.5%

5,1%

4,0»

3,2%

3,1%

2,7%

2,5%



Mama Feminina

52.680

Colo do Útero

17.540

Cólon e Reta

15.960

Glândula Treoide

10.530

Traqueia, Brônquio e Pulmão

10.110

Estômago

7.420

Ovário

6.130

Corpo do Útero

4.520

Linfoma não Hodgkin

4.450

Sistema Nervoso Central

4.450

27,9%

9,3%

8,4%

5,6%

5,3%

3,9%

3,3%

2,4%

2,4%

2,4%


Historicamente, os tipos de câncer mais incidentes em países desenvolvidos são os tumores de pulmão, mama, próstata e cólon, enquanto que nos países em desenvolvimento se destacam os tumores de estômago, fígado, cavidade oral e colo de útero. Curiosamente, no Brasil os tipos de câncer mais incidentes, sem considerar o câncer de pele não melanoma, são os tumores de próstata, de mama, colo de útero, pulmão, cólon-retal e estômago (INCA, 2011). O que significa que, quanto às estatísticas do câncer,

o Brasil apresenta um caráter híbrido de país desenvolvido e de país em desenvolvimento, possivelmente em consequência da má distribuição de renda.

O grande impacto econômico e social provocado pelas 5 neoplasias, em especial pelos tumores malignos, na sociedade contemporânea fez com que a busca por medicamentos anti-tumorais tenha recebido cada vez mais atenção dos grandes laboratórios farmacêuticos (big pharmas) e, por consequência dos esforços dispensados nessa cruzada, grandes avanços no entendimento da biologia molecular das células, de suas vias de sinalização e 10 dos processos de divisão celular foram observados nos últimos anos (ALBERTS, 2010).

O avanço no desenvolvimento de técnicas bioquímicas e de diagnóstico por imagem, permitiram a melhora no diagnóstico de tumores em estágios    iniciais e junto    às    inovações terapêuticas    disponíveis    são

15 responsáveis pelo aumento da taxa de sobrevida de pacientes com câncer na ultima década (ACS, 2011).

Carcinogênese

O termo câncer é utilizado para designar um conjunto de doenças que apresentam como característica comum o aumento sem controle do número de 20 células de um determinado órgão ou tecido (neoplasias). (INCA, 2009)

O    desenvolvimento    de    neoplasias, processo    conhecido    por

carcinogênese, é desencadeado por alterações genéticas de uma célula ou conjunto de células em um processo dinâmico de várias etapas caracterizado por modificações na capacidade de proliferação e diferenciação celular. O 25 processo está associado a mutações genéticas, dieta, estilo de vida, exposição à carcinógenos e inflamações crônicas (MONTENEGRO et.al., 2004).

Segundo Hanahan e colaboradores (2000), as modificações essenciais ocorridas na carcinogênese são: auto-suficiência em sinais de crescimento, perda de sensibilidade a fatores de inibição de crescimento, imortalização, 30 angiogênese sustentada, evasão tecidual e metástase.

A carcinogênese é divida em três fases (iniciação, promoção e progressão) podendo ser induzida por agentes químicos, físicos (raios ultravioleta e radiação ionizante) ou biológicos (vírus) (MONTENEGRO et.al., 2004).

A fase de iniciação está associada a uma modificação irreversível sobre o ácido desoxiribunucléico (ADN) provocada por um carcinógeno, induzindo mutações tais como, inativação de genes de supressão de tumor ou ativação de genes que estimulam a formação de tumores (oncogenes) (MARTINEZ et.al., 2003).

Alguns compostos químicos necessitam de ativação metabólica por enzimas do complexo enzimático citocromo P450 (CYP450) para interagirem com o ADN e formar os adutos responsáveis pela fase de iniciação (MONTENEGRO et.al., 2004).

A fase de promoção é caracterizada por um processo reversível onde há a estimulação da proliferação rápida das células iniciadas através de mecanismos variados como a ligação com receptores de membrana, como receptores de fatores de crescimento, proteínas de membrana reguladora de canais de íons e/ou proteínas nucleares indutoras da divisão celular (MARTINEZ et.al., 2003).

Os agentes promotores da carcinogênese podem ser de natureza exógena como tabagismo nos tumores de pulmão, traqueia e esôfago, fatores ambientais e inclusive de natureza endógena como os hormônios sexuais nos tumores de mama, colo de útero e testículos (CHABNER et.al., 2006).

A fase de progressão está associada à ocorrência de mutações adicionais que induzem mudanças fenotípicas no grupo de células em divisão e determinam a malignidade do tumor, as manifestações clínicas e a propriedade de metástase do mesmo (MONTENEGRO et.al., 2004).

É importante salientar que para o estabelecimento de um tumor são necessárias as três fases descritas acima. Prova disso é que apenas a exposição aos fatores de promoção não é suficiente para o desenvolvimento de tumores, sendo obrigatoriamente necessária a fase de iniciação. Outro ponto é que sem a ocorrência das modificações adicionais da fase de progressão, apenas lesões tumorais benignas e células fenotipicamente alteradas são observadas, sem apresentarem a capacidade invasiva e malignidade dos tumores correspondentes. (MARTINEZ et.al., 2003; MONTENEGRO et.al., 2004).

Estratégias Terapêuticas

As manifestações clínicas, morbidade e mortalidade associadas aos tumores, assim como o esquema terapêutico adotado, dependem do local e tipo de tumor estabelecido e do estágio de desenvolvimento do mesmo quando diagnosticado. (MERKLE, 2010). As neoplasias podem ser tratadas com radiação, cirurgia, terapia hormonal, terapia imuno-biológica e por quimioterapia. Usualmente são empregados na grande maioria dos esquemas terapêuticos duas ou mais estratégias para o controle e, quando possível, extinção do tumor (CHABNER et.al., 2006).

A abordagem quimioterápica utilizada no tratamento de tumores é baseada no uso de fármacos que atuam por diferentes mecanismos de ação relacionados às etapas do processo de divisão celular (CHABNER et.al., 2006) (Figura 1). Os fármacos utilizados podem ser classificados como quimioterápicos citotóxicos clássicos e fármacos molecularmente dirigidos (AGGARWAL, 2010).

Os primeiros compostos antitumorais ou antineoplásicos, desenvolvidos na década de 1950, tinham como objetivos inibir a síntese de bases nitrogenadas, tais como a 6-mercaptopurina (1) e 5-fluorouracila (2), e até mesmo lesar o próprio ADN pelo uso de compostos intercalantes como a cisplatina (3) e alquilantes como o melfalan (4) (Figura 2) (AARBAKKE et.al., 1997; BELLON et.al, 1991; WERMUTH, 2008).

Na década de 1970, o presidente Nixon declarou “guerra ao câncer” e o Instituto do Câncer Estadunidense, através de programas de screenings conseguiu identificar diversas substâncias bioativas de origem natural dotadas de atividade citotóxica (AGGARWAL, 2008; BANERJEE et.al. 2008). Dentre as substâncias identificadas a partir dessa metodologia, se destaca o paclitaxel

(5), um diterpeno isolado da casca do teixo (Taxus baccata), que apresentava mecanismo de ação distinto das demais substâncias bioativas identificadas até então (WANI et.al., 1971), que possuíam principalmente a inibição de enzimas (topoisomerase I e II) responsáveis pela estabilização da dupla hélice de ADN durante o processo a divisão celular como mecanismo de ação citotóxico a exemplo da campotecina (6) e do etoposídeo (7) (Figura2) (WALL & WANI, 1996; WERMUTH, 2008).

Atualmente o planejamento de fármacos antineoplásicos e os estudos clínicos de candidatos a fármacos antitumorais se concentram em descobrir compostos que atuem em alvos moleculares à nível do metabolismo das células tumorais (SCHANABELL, 2010).

Terapia molecularmente dirigida

Inibidores de proteínas tirosina cinases

Dentre os fármacos atualmente desenvolvidos para o arsenal terapêutico antitumoral, aqueles que atuam como inibidores de enzimas proteína cinase, em especial tirosina cinase, e inibidores multi-cinases são os alvos mais estudados para intervenção farmacológica de neoplasias, possuindo comprovada eficácia clínica (GOTINK&VERHEUL, 2010; SILVA et.al., 2009).

Em maio de 2001, o imatinibe (8) foi aprovado pelo FDA como primeiro fármaco para o tratamento de tumores que possui mecanismo de ação citotóxico sobre proteínas tirosina cinase, especificamente sobre a ABL (Abelson tirosina cinase) (COHEN, 2002).

Em consequência do sucesso terapêutico do imatinibe no tratamento de leucemia mielóide crônica e tumores do estroma gastrointestinais, nos anos seguintes outros inibidores de tirosina cinase foram lançados no mercado farmacêutico mundial, apresentando também elevada eficácia clínica no tratamento de diversos tipos de tumores (Figura 3).

Os inibidores de tirosina cinase mais recentes (a partir de 2006) apresentam a capacidade de inibir mais de um tipo de proteína tirosina cinase, sejam estas receptoras ou não receptoras, sendo chamados de inibidores multi-cinase (GOTINK & VERHEUL, 2010). Atualmente, sabe-se que o

imatinibe também é um inibidor multi-cinase, sendo também capaz de inibir proteínas tirosina cinase tais como: c-KIT e o receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR, do inglês platelet-derived growth fator receptor) (NOVARTIS, 2012).

5    Na década de 1970, Judah Folkman propôs que a formação de novos

vasos e capilares sanguíneos (i.e. angiogênese) seria essencial para a manutenção, crescimento e metástase de tumores. Este processo é desencadeado por diversos fatores pró-angiogenicos liberados pelas próprias células tumorais, como o fator de crescimento vascular endotelial (VEGF, do 10 inglês: vascular endothelial growth factor) e angiopoetina-2, e estes se ligam aos seus respectivos receptores estimulando a degradação das paredes de células endoteliais e a migração das células endoteliais para a formação de novos capilares (FOLKMAN, 2007).

Os inibidores multi-cinase mais recentes, a exemplo do sunitinibe (11) 15 tem os fatores associados à angiogênese como principais alvos moleculares (GOTINK & VERHEUL, 2010). O sunitinibe é um derivado 5-fluor-2-oxindólico aprovado em 2006 pelo FDA para o tratamento de pacientes com carcinona de células renais e pacientes com tumor estromal gastrointestinal (GIST, do inglês: Gastrointestinal stromal câncer) resistentes ao imatinibe e mais recentemente 20 para tumores neuroendócrinos de pâncreas em estágio avançado (PFIZER, 2011).

Embora a abordagem terapêutica visando a angiogênese seja apontada como o novo hit no combate ao câncer, alguns especialistas discutem a validade desta estratégia, colocando em xeque sua eficácia clínica, haja vista 25 que fármacos “antiangiogênese” são capazes apenas de evitar a formação de novos vasos sanguíneos sem afetar os já existentes (ROODINK & LEENDER, 2010).

Inibidores da função de microtúbulos

Outra abordagem dita molecularmente dirigida tem os microtúbulos 30 como seu alvo molecular.

Os microtúbulos são um dos componentes do citoesqueleto de células eucariotas e são responsáveis por diversas funções celulares essenciais, tais como: organização do formato celular, direcionamento do transporte intracelular de vesículas, posicionamento das organelas e especialmente na formação dos fusos mitóticos durante a etapa de mitose no processo de divisão celular (ALBERTS, 2010; LIU et.al., 2009; NIEN et.al. 2010).

Os microtúbulos são estruturas cilíndricas e ocas formadas por 13 filamentos paralelos compostos por subunidades heterodiméricas de duas proteínas globulares (a-tubulina e (3-tubulina) unidas por interações de hidrogênio. (SOUZA, 2004; ALBERTS, 2010). (Figura 4)

Na etapa de elongamento, a adição das proteínas globulares ocorre verticalmente de maneira alternada, enquanto que horizontalmente no microtúbulo as proteínas a e (3 tubulina se encontram sempre dispostas lado a lado com suas semelhantes (JORDAN & WILSON, 2004; ALBERTS, 2010).

São conhecidas seis isoformas da a-tubulina e sete isoformas da (3-tubulina e, dessa forma, fármacos que se ligam aos microtúbulos podem apresentar efeitos farmacológicos e toxicidades diferentes de acordo com as isoformas de a e (3 tubulina encontradas em determinados tipos de tumores. (ATTARD et.al., 2006; ALBERTS, 2010).

Os microtúbulos apresentam natureza dinâmica, alternando as etapas de elongamento e encurtamento constantemente. Assim, as extremidades dos microtúbulos são denominadas como polo positivo (extremidade mais dinâmica) e polo negativo (extremidade menos dinâmica). A extremidade composta pela a-tubulina é o polo negativo, enquanto a extremidade oposta composta pela proteína (3-tubulina é considerada o polo positivo. Graças ao maior dinamismo da (3-tubulina, esta proteína é o alvo molecular dos fármacos que atuam sobre os microtúbulos (JORDAN & WILSON, 2004; ALBERTS, 2010).