Derivados benziltiazolidinônicos úteis no tratamento da esquizofrenia

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  • Número do pedido da patente:
  • BR 10 2013 022402 2 A2
  • Data do depósito:
  • 02/09/2013
  • Data da publicação:
  • 04/08/2015
Inventores:
  • Classificação:
  • A61P 25/18
    F?rmacos para o tratamento de doen?as do sistema nervoso; / Antipsic?ticos, i.e. neurol?pticos; F?rmacos para tratamento de manias ou esquizofrenia;
    ;
    A61K 31/427
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Compostos heteroc?clicos; / tendo nitrog?nio como hetero?tomo do anel, p. ex. guanetidina, rifamicinas; / tendo an?is de cinco membros com dois ou mais hetero?tomos, um pelo menos sendo nitrog?nio, p. ex. triaz?is; / Tiaz?is; / n?o condensado e contendo an?is heteroc?clicos adicionais;
    ;
    C07D 417/06
    Compostos heteroc?clicos contendo dois ou mais heteroan?is tendo pelo menos um anel com ?tomos de nitrog?nio e enxofre como os ?nicos hetero?tomos do anel n?o inclu?dos em ; / contendo dois heteroan?is; / ligados por uma cadeia de carbono contendo apenas ?tomos de carbono alif?ticos;
    ;

DERIVADOS BENZILTIAZOLIDINÔNICOS ÚTEIS NO TRATAMENTO DA ESQUIZOFRENIA A presente invenção descreve derivados benziltiazolidinônicos e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos; estes compostos foram ativos em modelos animais de esquizofrenia, com as vantagens de não acarretarem em efeitos adversos típicos dos antipsicóticos, pois apresentaram menor incidência de catatonia e efeito sobre a coordenação motora quando comparados com Outros agentes antipsicóticos. o haloperidol e a clozapina. e não apresentaram efeito depressor do sistema nervoso central as moléculas apresentaram efeito nos modelos de clinzbing induzido por apomorfina, na hiperlocomoção induzida por cetamina e no modelo de inibição do sobressalto por pré-pulso. FPY-3 não apresentou efeito tóxico em 14 dias de tratamento.sendo potencialmente útil para o tratamento da esquizofrenia

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Documento

Derivados Benziltiazolidinônicos Úteis no Tratamento da Esquizofrenia Campo da Invenção

A presente invenção se refere a moléculas ativas sobre o sistema nervoso central. Mais especificamente, as moléculas da presente invenção referem-se a derivados benziltiazolidinônicos úteis no tratamento da esquizofrenia ou de outras manifestações clínicas que requeiram o uso de antipsicóticos.

Antecedentes da Invenção

A esquizofrenia tem sido descrita como “a pior doença que afeta a humanidade”, devido à multiplicidade de sintomas e a permanência dos mesmos ao longo da vida do paciente (TANDON et al., 2008). Ela é um transtorno psiquiátrico crônico e incapacitante, uma doença de natureza complexa, com manifestações múltiplas e quadros variados e a mais importante das psicoses. Cerca de 1% da população desenvolve esta doença ao longo da vida, sendo a incidência semelhante em homens e mulheres. É uma das formas mais importantes de doença psiquiátrica, uma vez que afeta pessoas jovens. Além disso, estudos mostram que pacientes esquizofrênicos apresentam uma taxa de mortalidade duas vezes maior do que a população em geral, pela maior prevalência e gravidade das condições clínicas (CRISMON E DORSON, 1997; GRAEFF et al, 1999; RANG et al., 2004; ELKIS et al., 2008).

Essa doença psiquiátrica com frequência começa na adolescência ou na vida adulta jovem, podendo seguir um curso de recidivas ou tomar-se crônica e progressiva, particularmente nos casos em que o início é tardio. A esquizofrenia crônica é usada para justificar a permanência de muitos pacientes em hospitais psiquiátricos por longo tempo. Nos Estados Unidos, são hospitalizados anualmente 87 mil pacientes para o tratamento de esquizofrenia. Essas hospitalizações incluem um total de aproximadamente 930 dias de hospitalização com um custo total de 806 milhões (RANG et al., 2004; MARCUS E OLFSON, 2008).

Geralmente, o transtorno tem início com um episódio agudo, caracterizado por manifestações psicóticas positivas (sintomas positivos), como delírios, alucinações, fala e comportamento desorganizados e agitação motora (GRAEFF et al., 1999; STAHL, 2000).

Com a progressão da doença tendem a surgir os sintomas negativos (embotamento afetivo, falta de iniciativa, isolamento social, pensamento estereotipado, anedonia, entre outros) e cognitivos (falta de atenção e concentração, problemas de memória e aprendizagem, fluência verbal comprometida). Neste estágio, quando não tratados, os pacientes ficam cada vez mais deteriorados, podendo desenvolver um quadro de demência grave (GRAEFF et al., 1999; TSAIE COYLE, 2002).

Neurobiologia da esquizofrenia

Teorias neuroquímicas

Esquizofrenia e as hipóteses dopaminérgica e glutamatérgica

A teoria dopaminérgica foi proposta por Carlsson, ganhador do Prêmio Nobel em 2000, com base na evidência farmacológica indireta em seres humanos e em animais de experimentação (RANG et al., 2004). A hipótese dopaminérgica clássica da esquizofrenia postula que os sintomas positivos da doença sejam secundários a uma hiperatividade dopaminérgica subcortical ou, mais precisamente, mediados pelos receptores dopaminérgicos do tipo D2 da via dopaminérgica mesolímbica (LARUELLE et al., 1996; ABI-DARGHAM et al., 1998, 2000; ABI-DARGHAM, 2004; ABI-DARGHAM E LARUELLE, 2005). Esta hipótese é sustentada pelos fatos de agonistas dopaminérgicos do tipo D2 em uso continuado induzirem sintomas similares aos positivos esquizofrênicos e de que toda medicação efetiva como antipsicótica, necessariamente, bloqueia, em algum grau, esses receptores (ABI-DARGFLAM, 2004; ABI-DARGHAM E LARUELLE, 2005). A hipótese dopaminérgica para a esquizofrenia atribui também um prejuízo na atividade da via dopaminérgica mesocortical (KNABLE E WEINBERGER, 1997; D A VIS et al., 1991), havendo, neste caso, uma hipoatividade desta via envolvendo o receptor dopaminérgico do tipo Di no córtex pré-frontal (ABI-DARGHAM, 2004). Esta hipofunção dopaminérgica estaria relacionada com os sintomas negativos e cognitivos vistos na doença (KNABLE E WEINBERGER, 1997; DAVIS et al., 1991; GOLDMAN-RAKIC et al, 2004), e tem sido corroborada por estudos em humanos e em animais mostrando que a depleção dopaminérgica no córtex pré-frontal causa sintomas semelhantes, bem como pela verificação de que os receptores dopaminérgicos Di encontram-se aumentados nessa região de pacientes esquizofrênicos (KNABLE E WEINBERGER, 1997; D A VIS et al., 1991; ABI-DARGHAM et al., 2002; GOLDMAN-RAKIC et al., 2004). Assim, acredita-se que um déficit de atividade dopaminérgica cortical e um aumento de atividade dopaminérgica subcortical coexistam na doença (ABI-DARGHAM, 2004; ABI-DARGHAM E LARUELLE, 2005). Esta coexistência é explicada pelo fato das transmissões dopaminérgica dos sistemas mesocortical e mesolímbico serem reguladas por circuitos neuronais complexos que incluem sinapses glutamatérgicas e GABAérgicas, interagindo entre si indiretamente (ABI-DARGHAM, 2004). Tal interação é evidenciada por diversos estudos realizados em animais, mostrando que manipulações que diminuem a atividade dopaminérgica no córtex pré-frontal geram um aumento na atividade das vias dopaminérgicas subcorticais, tanto a espontânea quanto aquela induzida por anfetamina ou apomorflna (PYCOCK et al., 1980; DA VIS et al., 1991). Contudo, diversos trabalhos têm oferecido evidências de que uma disfunção da transmissão glutamatérgica envolvendo os receptores NMDA está associada à esquizofrenia (BRESSAN E PILOWSKY, 2003; GOFF E COYLE, 2001; COYLE et al., 2003; ABI-DARGHAM E LARUELLE, 2005).

De fato, é sabido que antagonistas de receptores NMDA, como a fenciclidina e a cetamina, são capazes de induzir tanto os sintomas positivos como os negativos e cognitivos da doença em sujeitos hígidos, bem como em pacientes esquizofrênicos (KRYSTAL etal., 1994; LAHTI et al., 1995).

Ainda, há evidências sugerindo que a desregulação dopaminérgica encontrada na esquizofrenia pode ser secundária a um déficit na função do receptor glutamatérgico do tipo NMDA (JENTSCH E ROTH 1999).

Antagonistas do receptor NMDA, como fenciclidina, produzem sintomas psicóticos (alucinações, distúrbios do pensamento) em seres humanos; foi também relatado haver redução das concentrações de glutamato e do número de receptores glutamatérgicos em cérebros postmortem de esquizofrênicos (RANG et al., 2004). Novos antipsicóticos agonistas de receptores metabotrópicos pré-sinápticos de glutamato do tipo R2 e R3 (mGluR2/3) atuariam modulando diretamente a liberação de glutamato. O composto LY2140023, em ensaio clínico de fase II/III, foi comparada com olanzapina (Zyprexa®), demonstrando eficácia um pouco menor para reduzir os sintomas positivos, mas os pacientes não ganharam peso, ao contrário, perderam em média 0,5 kg, indicando que agonistas destes mGluRs podem representar um avanço na pesquisa por antipsicóticos com melhor tolerabilidade. O mecanismo de ação dos agonistas de mGluRs ainda não está completamente elucidado. Por um lado, agonistas mGluR2/3 inibem a liberação de dopamina, demonstrando haver uma interconectividade funcional das vias glutamatérgicas e dopaminérgicas, sendo portanto possível que agonistas mGluR2/3 tenham como alvo final o mecanismo convencional de antagonismo dos receptores dopaminérgicos do tipo D2. Por outro lado, os receptores mGluR2/3 podem formar um complexo com receptores 5-HT2A, sugerindo que a ativação destes receptores glutamatérgicos podería regular a sinalização serotonérgica (SNYDER E MURPHY, 2008).

Uma desregulação dopaminérgica também causa alterações na transmissão glutamatérgica, 'uma vez que aferências glutamatérgicas corticais e projeções dopaminérgicas convergem em sinapses envolvendo neurônios GABAérgicos no estriado (KOTTER, 1994; CEPEDA E LEVINE, 1998). De uma maneira geral, mostrou-se que os receptores Di e D2 apresentam papéis antagônicos em relação à transmissão glutamatérgica, via receptor NMDA, no estriado (CEPEDA E LEVINE, 1998; ABI-DARGHAM E LARUELLE, 2005). A estimulação dos receptores D2 inibe a transmissão glutamatérgica por receptor NMDA, enquanto que a dos receptores Di a favorece (CEPEDA E LEVINE, 1998; ABI-DARGHAM E LARUELLE, 2005). Assim, tanto as interações glutamato/dopamina quanto dopamina/glutamato parecem ser relevantes para a fisiopatologia da doença.

As primeiras formas de tratamento da esquizofrenia introduzidas na prática médica foram o eletrochoque, a lobotomia e o choque insulínico, mas foram logo desacreditadas (SWAYZE, 1995; TANDON et al., 2010). O tratamento farmacológico deste distúrbio teve início somente na década de 50, com a descoberta acidental dos efeitos da clorpromazina (TANDON et al., 2010). Posteriormente, diversos outros compostos com propriedades farmacológicas semelhantes foram desenvolvidos, dando origem à classe dos neurolépticos, antipsicóticos típicos ou, ainda, antipsicóticos de primeira geração.

Os antipsicóticos típicos podem ser divididos em três principais classes químicas: os fenotiazínicos (sendo a clorpromazina o principal fármaco), os tioxantênicos (clorprotixeno) e as butirofenonas (haloperidol). Três destes agentes (clorpromazina, flufenazina e haloperidol) ainda constam na lista de medicamentos essenciais da Organização Mundial da Saúde (WHO, 2009).

Os antipsicóticos típicos diferem-se quanto à potência, farmacocinética e perfil de efeitos adversos. Centenas de ensaios clínicos demonstram que os antipsicóticos típicos suprimem ou atenuam manifestações psicóticas agudas e reduzem a frequência de recidivas. Em consequência, reduzem o número e o tempo de hospitalizações e viabilizam outras formas de tratamento. Embora úteis para aliviar os sintomas positivos da esquizofrenia, são pouco eficazes no alívio dos sintomas negativos e cognitivos, além de um percentual de pacientes (chamados reffatários) responderem pouco ou nada a estes medicamentos (GRAEFF et al, 1999; BALDESSARINI E TARAZI, 2001; GARDNER et al., 2005).

Além disso, estes antipsicóticos de primeira geração apresentam uma gama de importantes efeitos adversos. Os chamados efeitos extrapiramidais estão diretamente ligados ao excesso de bloqueio dos receptores dopaminérgicos D2 na via nigro estriatal. Os pacientes podem apresentar quadros de distonia muscular, acatisia, podendo desenvolver Parkinson farmacológico e, com a extensão do tratamento, discinesia tardia. O aparecimento destes sintomas é a principal causa de abandono do tratamento por parte dos pacientes. O bloqueio de receptores dopaminérgicos na via tuberoinfundibular acarreta num aumento dos níveis séricos de prolactina, com conseqüente aumento do tamanho e sensibilidade das glândulas mamárias, diminuição da libido, amenorréia e galactorréia (CRISMON E DORSON, 1997; GRAEFF et al., 1999; BALDESSARINI E TARAZI, 2001; GARDNER et al, 2005).

A procura de substâncias que superassem as limitações dos fármacos típicos existentes no mercado conduziu ao desenvolvimento da clozapina, em 1971, primeiro

fármaco dos chamados antipsicóticos atípicos ou de segunda geração para os quais não existe uma definição universal. A conceituação mais simples utiliza apenas um critério de inclusão: produzir o efeito antipsicótico na maioria dos pacientes em doses que não causam efeitos extrapiramidais importantes. Outros atributos que vêm sendo descritos 5 incluem uma maior eficácia em relação aos sintomas negativos e a não alteração dos níveis séricos de prolactina e/ou um mecanismo de ação que envolvería mais de um receptor.

Os principais representantes deste grupo são clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona e aripiprazol. Todos eles se caracterizam por apresentar uma 10 afinidade para vários receptores (mecanismo de ação multireceptor), envolvendo a ligação tanto a receptores dopaminérgicos (especialmente D2) quanto serotonérgicos (5-HT2 e/ou 5-HTiA) (CRISMON E DORSON, 1997; GRAEFF et al., 1999; BALDESSARINIE TARAZI, 2001; HIROSE et al., 2004; FARAH, 2005; GARDNER et al., 2005; YAGCIOGLU, 2007).

15    Na realidade, ainda não se sabe exatamente qual o mecanismo de ação

responsável pela diferença clínica vista entre antipsicóticos típicos e atípicos. Há na literatura diversas teorias para tentar explicar o mecanismo responsável pela atipicalidade. Muitas destas teorias postulam que o perfil atípico é secundário a interações que estes fármacos exerceríam em outros receptores dopaminérgicos que não 20 o D2 (isto é, em Di, D3, D4), ou mesmo da relação de potência de bloqueio entre eles (por exemplo, D4/D2, Di/D2) (SEEMAN et al., 1997; STRANGE, 2001; TAUSCHER et al., 2004). Outras teorias afirmam que o perfil atípico é secundário à ação dos fármacos em receptores não dopaminérgicos, em especial os receptores 5-HT2a, ou mesmo dependería de uma boa relação de potência para o bloqueio dos receptores 5-HT2a/D25 (MELTZER et al., 2003). Há também teorias que afirmam que a atipicalidade é secundária a bloqueios dopaminérgicos seletivos no SNC, ou seja, alguns fármacos apresentariam maior propensão a bloquear zonas límbicas do que estriatais (PILOWSKY et al., 1997; STRANGE, 2001; BRESSAN et al., 2003). Outra teoria mantém o receptor D2 como alvo chave dos antipsicóticos sem precisar invocar 30 atividade em outros receptores, sendo que a diferença entre atípicos e típicos se dá pelo

fato dos primeiros se desligarem rapidamente do receptor (rápida dissociação). Desta forma, os antipsicóticos atípicos seriam facilmente deslocados dos receptores quando a dopamina endógena for liberada o que permitiría uma transmissão neuronal mais normal no cérebro de paciente (KAPUR E SEEMAN, 2001).

Os antipsicóticos atípicos são, atualmente, preconizados como tratamento de primeira linha na esquizofrenia. Em função das grandes diferenças observadas no que diz respeito tanto à eficácia quanto aos efeitos adversos (LEUCHT et al, 2009; TANDON et al, 2008), estes fármacos devem ser avaliados individualmente na hora da prescrição e não como uma classe homogênea.

A clozapina apresenta melhora tanto de sintomas positivos como negativos e 60% dos pacientes que não respondem ao tratamento com antipsicóticos típicos podem apresentar melhora com o seu uso, razão pela qual é o fármaco de escolha em caso de refratariedade aos tratamentos mais clássicos. Em relação ao seu mecanismo de ação, ainda discutido, a clozapina apresenta maior afinidade para os receptores serotonérgicos do tipo 5-HT2 do que para os receptores dopaminérgicos D2-like, sendo que sua afinidade para o subtipo D4 é um pouco maior do que para o D2. Entretanto, o maior problema com a utilização da clozapina é o aparecimento eventual de agranulocitose (cerca de 1 a 2% dos pacientes). Dada a gravidade e a potencial letalidade deste quadro (aproximadamente 1%), o uso deste fármaco é restrito na prática clínica a casos refratários aos tratamentos convencionais (CRISMON E DORSON, 1997; GRAEFF et al, 1999; FARAH, 2005; GARDNER et al, 2005; ELKIS E MELTZER, 2007).

Os outros antipsicóticos atípicos também apresentam efeitos adversos limitantes de sua utilização terapêutica. A utilização crônica de olanzapina, quetiapina (e risperidona), assim como da clozapina, está associada ao aumento de peso e um aumento da propensão à indução de diabetes tipo II. Essas alterações metabólicas aumentam significativamente o risco de morte por doença cardiovascular, que já é a principal causa de mortalidade dos pacientes com esquizofrenia. Os distúrbios metabólicos associados aos antipsicóticos atípicos são, portanto, um desafio atual para os psiquiatras no dia-a-dia (ELKIS et al, 2008). Já o tratamento com risperidona (+ ziprasidona e olanzapina) pode levar ao desenvolvimento de efeitos extrapiramidais com o aumento da dose (OWENS, 1996; FARAH, 2005).