Composições farmacêuticas antiinflamatórias, proliferativas, protetoras e mucoadesivas, solúveis e estáveis; seu uso no tratamento dos quadros de mucosite e processo de obtenção; composição farmacêutica de base para o preparo das composições farmacêuticas e seu processo de obtenção

  • Número do pedido da patente:
  • BR 10 2013 003316 2 A2
  • Data do depósito:
  • 13/02/2013
  • Data da publicação:
  • 13/10/2015
Inventores:
  • Classificação:
  • A61K 31/12
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Cetonas;
    ;
    A61P 1/02
    F?rmacos para o tratamento de dist?rbios do trato alimentar ou do sistema digestivo; / Prepara??es para dist?rbios estomacais, p. ex. f?rmacos para c?ries, aftas, periodontite;
    ;
    A61P 1/04
    F?rmacos para o tratamento de dist?rbios do trato alimentar ou do sistema digestivo; / para ?lceras, gastrite ou esofagite de refluxo, p. ex. anti?cidos, inibidores de secre??o ?cida, protetores da mucosa;
    ;
    A61K 36/28
    Prepara??es medicinais contendo materiais de constitui??o indeterminadas derivados de algas, l?quens, fungos ou plantas, ou derivados dos mesmos, p. ex. medicamentos tradicionais ? base de ervas; / Magnoliophyta (angiospermas); / Magnoliopsida (dicotiled?neas); / Asteraceae ou Compositae (fam?lia do ?ster ou do girassol), p. ex. camomila, tanaceto, aquileia ou equin?cea;
    ;
    A61K 36/9066
    Prepara??es medicinais contendo materiais de constitui??o indeterminadas derivados de algas, l?quens, fungos ou plantas, ou derivados dos mesmos, p. ex. medicamentos tradicionais ? base de ervas; / Magnoliophyta (angiospermas); / Liliopsida (monocotiled?neas); / Zingiberaceae (fam?lia do gengibre); / Curcuma, p. ex. a?afr?o da ?ndia, "Curcuma angustifolia" ou "Curcuma amada";
    ;

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ANTIINFLAMATÓRIAS, PROLIFERATIVAS, PROTETORAS E MUCOADESIVAS, SOLÚVEIS E ESTAVEIS; SEU USO NO TRATAMENTO DOS QUADROS DE MUCOSITE E PROCESSO DE OBTENÇÃO; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE BASE PARA O PREPARO DAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E SEU PROCESSO DE OBTENÇÃO. A presente invenção trata de uma composição farmacêutica com características mucoadesivas e de liberação prolongada contendo a associação do extrato ou frações da Curcuma longa L. com teor de curcuminóide superior a 5% e extrato glicerinado de Bidens pilosa (Bd), que apresenta um importante efeito proliferativo e anti-inflamatório, para o tratamento de doenças inflamatórias que acometem as mucosas, como por exemplo, mucosite induzida por radio e/ou quimioterapia. Trata-se de composições obtidas a partir de uma formulação líquida de base, contendo um sistema solvente alcoólico. E, portanto, um objetivo da presente invenção, obter preparações farmacêuticas seus processos de obtenção e seu uso, contendo associação entre o extrato de Bidens pilosa e o extrato Curcuma longa (ou suas frações) em proporções de 1:10 a 10:1, incorporados em formas farmacêuticas semi-sólidas, líquidas ou sólidas contendo componente bioadesivo natural ou sintético, diluentes, veículos, aglutinantes,desintegrantes, nas faixas de concentração de 1 a 75% em peso, dos agentes ativos de origem vegetal.

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Documento

"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ANTIINFLAMATÓRIAS, PROLIFERATIVAS, PROTETORAS E MÜCOADESIVAS, SOLÚVEIS E ESTÁVEIS; SEU USO NO TRATAMENTO DOS QUADROS DE MUCOSITE E PROCESSO DE OBTENÇÃO; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE BASE PARA O PREPARO DAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E SEU PROCESSO DE OBTENÇÃO"

CAMPO DE APLICAÇÃO

A presente invenção trata de uma composição farmacêutica com características mucoadesivas e de liberação prolongada contendo a associação complementar do extrato ou frações da Curcuma longa L. com teor de curcuminóide superior a 5% e extrato de Bidens pllosa (Bd) para o tratamento de doenças inflamatórias que acometem as mucosas, como por exemplo, mucosite induzida por radio e/ou quimioterapia.

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A mucosite radio e/ou    quimio-induzida    é a

complicação mais comum no tratamento de neoplasias malignas que acomete 80 a 100% dos pacientes. A mucosite é o efeito colateral agudo mais importante no tratamento do câncer. Em pacientes submetidos â radioterapia com hiperfracionamento de dose a incidência é de 100%, na radioterapia convencional chega a 97%, e quando associada à quimioterapia atinge 90%.

Nos casos de quimioterapia exclusiva a incidência chega a 22%. No transplante de medula óssea, a incidência de mucosite é de 80 a 100%. As principais manifestações clínicas da mucosite incluem eritema, edema, sangramento, ulceração e formação de pseudomembrana.

As ulcerações resultam em dor intensa e quase sempre

intensidade da mucosite são feitas através de índices propostos pela OMS.

A dificuldade de deglutição de alimentos sólidos e líquidos, limitação da fala e da mastigação, perda de 5 peso e necessidade de alimentação parenteral, são complicações    resultantes    da mucosite.    Outro fator

agravante da mucosite é a susceptibilidade à infecção por microorganismos oportunistas que invadem os tecidos lesados predispondo às infecções graves e até a sepse, 10 aumentando significativamente a morbidade.

0 componente doloroso associado com a gravidade da mucosite pode ser suficientemente debilitante para causar redução do    protocolo    quimioterápico    proposto e

interrupção temporária ou permanente da radioterapia.

15    A interrupção do tratamento radioterãpico e

alterações na dose da quimioterapia têm sido associadas com maior recorrência do tumor, com a consequente diminuição da sobrevida.

Essa complicação resulta em internação hospitalar 20    com aumento do custo do atendimento ao paciente. Os

tratamentos empregados para a mucosite são paliativos e diversificados, envolvendo terapêuticas profilãticas e tentativas de atenuar a dor.

Alternativas para o tratamento da mucosite incluem a 25 administração de antioxidantes, como a amifostina, a melatonina e o alopurinol.

Protetores da mucosa como sucralfato de benzidamina

e antiinflamatórios com utilizados.

ação

anestésica também

são

30

No entanto, ainda

não

está estabelecido

um

tratamento "padrão-ouro"

para

a mucosite, sendo

de

tratamento

e/ou pacientes com indicação de transplante de medula óssea.

Medicamentos comumente usados no tratamento do câncer como, por exemplo, metotrexato, que inibe a síntese de DNA, tendem a produzir mucosite. Efeitos similares são vistos com agentes alquilantes, como o 5-fluorouracil, usado com frequência no tratamento de tumores malignos do trato gastrointestinal.

A destruição celular gastrointestinal observada na mucosite por antineoplãsicos e/ou radioterapia é resultado da hipoproliferação celular, com atrofia das vilosidades, aprofundamento das criptas, que resulta de disfunção absortiva, alteração na secreção de eletrólitos, principalmente Na+ e K+, ocasionando assim a diarréia.

Atualmente, alguns autores descrevem a mucosite intestinal como o termo mucosite alimentar em que observa a inflamação, erosão e lesões ulcerativas no trato alimentar secundário à quimioterapia/radioterapia do câncer ou ainda de procedimentos anteriores ao transplante de medula óssea.

Os mecanismos do desenvolvimento da mucosite têm sido descritos em quatro fases: período inicial, restituição, inflamação, recuperação. A fase inicial ocorre pela ação das drogas antineoplásicas que bloqueiam a síntese do DNA por inibição da topoisomerase e síntese do timidilato. Pode também ocorrer alterações na molécula do ácido ribonucléico (RNA) e formação de radicais livres. Todas essas alterações inibem processos mitóticos, afetando a integridade celular e provocando estímulo para o influxo de células inflamatórias e

Durante a segunda fase, ocorre paralisação da divisão celular por algumas horas e apoptose. Há, portanto, uma indução da perda progressiva de células nas criptas que ativa os processos de    restituição. Nesta

5    etapa há um colapso na profundidade e    número de criptas,

encurtamento das vilosidades e depleção das células caliciformes. Esta fase se caracteriza por perdas de fluídos e colonização bacteriana.

Por fim, no processo de recuperação ocorre uma 10    significativa proliferação, que    leva restauração

funcional das criptas. Consequentemente ocorre uma recuperação na estrutura das vilosidades, com retorno da superfície absortiva do intestino.

A apoptose ou morte celular programada, na mucosite 15    intestinal, pode ser fisiológica    ou induzida    por

quimioterapia ou radioterapia. A grande quantidade de células apoptóticas gerada na cripta intestinal foi observada em camundongos que receberam a quimioterapia e em amostras de biópsia intestinal de pacientes com tumor 20 que receberam tratamento antineoplásico.

Estudos prévios (Sonis et al., 1978; Carl, 1995; Pico et al. ,    1998; Kôstler et    al. ,    2001; Epstein    and

Schubert 2003; Sonis, et al.,    2004; Armstrong and

McCaffrey, 2006;) tinham considerado que a gênese da 25    mucosite intestinal induzida    por    quimioterapia    foi

correlacionada com efeitos apoptóticos de fármacos citotóxicos sobre as pequenas células intestinais.

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Como exemplo pode-se destacar medicamentos citotóxicos causadores de apoptose em células-tronco na cripta do intestino delgado,    os    quais inibiram a

reaeneracão do mesmo e, portanto, criaram um déficit no morfométricas como atrofia das vilosidades e hipoplasia da cripta no intestino.

Logo, a apoptose desempenha um papel crítico na mucosite induzida pela quimioterapia.

5    Portanto, constitui-se em um objetivo da presente

invenção, o desenvolvimento de uma composição que exerça uma ação inibidora e/ou controlada da apoptose intestinal induzida por quimioterapia.

0 mecanismo de indução de apoptose intestinal de 10 pequenas células pela quimioterapia ainda é incerto, mas poderia estar correlacionado com a liberação dos fatores pró-inflamatórios como a IL-1(J devido a mudanças pato e fisiológicas da mucosa intestinal que recebeu quimioterapia.

15    Estudos demonstram que a IL-1(3 tem sua expressão

significativamente aumentada no tecido da ■ mucosa intestinal de ratos que receberam a quimioterapia. A alta expressão de IL-ip também foi observada no soro do sangue periférico de modelo animal que recebeu quimioterapia 20 (Wu, et al., 2011,* Wu, et al., 2010).

Embora a IL-lp esteja envolvida na reação inflamatória de um organismo, outros estudos descobriram que essa citocina poderia induzir o fenômeno da apoptose em vários tipos de células. A indução de apoptose em 25 vários tipos de células ocorre uma vez que IL-ip está envolvida    na ativação de uma série de fatores

relacionados a apoptose, tais como Bax e Bcl-2 (Meirovitz, et., 2010).

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O processo de apoptose intestinal induzida pela quimioterapia foi acompanhado pelo aumento da regulação dos fatores pró-apoptóticos (Bax, Caspase-3, Bak, e P53)

intestinal, que levou à gênese da mucosite intestinal em pequenas células. Portanto, a IL-ip possivelmente está envolvida na apoptose de pequenas células das criptas intestinais após a quimioterapia.

O antagonista do receptor da interleucina-1 (IL-lRa) é uma proteína natural que possui efeitos biológicos antagônicos da IL-1, o que pode antagonizar o papel inibidor de IL-1 sobre a proliferação de células endoteliais e promover o crescimento de células endoteliais através da ligação com receptor da interleucina -1(IL-1R). Vários estudos relatam também o papel inibidor de IL-lRa na apoptose celular em diferentes modelos experimentais (wu, et a., 2011; Yoshida, et al., 2006).

Estudos sugerem que o forte aumento de IL-1 (3 no organismo após a quimioterapia, pode estar envolvido na ativação do processo de apoptose das células do intestino delgado (Vissink et al., 2003; Peterson, 1999; Fall-Dickson, et al., 2007; Logan, et al., 2007).

Dentro desse contexto, é importante ressaltar que vários estudos (Vathsala, et al., 2012; Lüer, et al., 2011) na literatura têm relatado a ação imunomoduladora da curcumina. Dentre estes, alguns autores relataram a sua importante ação anti-IL-1.

Os curcumina e substâncias relacionadas (os curcuminóides) são compostos fenólicos de baixo peso molecular caracterizados por coloração amarelada e que são oriundos do rizoma da planta Curcuma longa L. Na medicina Asiática os curcuminóides da Curcuma longa L têm sido utilizados por gerações para o tratamento de muitas Hnpnras. incluindo a inflamação, feridas na pele,

A Curcuma longa é relatada na literatura como segura para o uso humano (Dadhaniya, et al., 2011) .

Na presente invenção, entende-se o termo "curcumina" como a substância de fórmula molecular C2iH2o06 de alta 5 pureza ou em mistura com outros curcuminóides presentes nas raízes de Curcuma longa L. em diferentes proporções, bem como em outras espécies vegetais.

Da mesma forma, na presente invenção, entende-se o termo extratos de "Bídens pílosa", como todas as 10 preparações oriundas das diferentes partes ou do todo, pré-processado ou não, da espécie Bidens pilosa. Esses extratos podem ser obtidos a partir de processos de extração convencionais, como a maceração, perolação e outros, assim como,    a partir    de    processos não

15 convencionais de extração, a exemplo da extração por ultrasom, microondas, fluído supercrítico, entre outros. Considera-se ainda, a utilização de extratos secos atomizados, liofilizados ou extratos concentrados ou frações purificadas por métodos diversos.

20    Constitui-se, dessa forma, um objeto adicional da

presente invenção, o emprego da Curcuma longa em composições, atuando como agente imunomodulador face à sua ação anti-lL-1.

A Bídens pilosa (Bd) é uma planta brasileira 25 popularmente usada na forma de chás para o tratamento de doenças hepáticas.

Possui comprovada ação anti-inflamatória, antioxidante, antialérgica, antimicrobiana, cicatrizante e indutora de fibroblastos.

30    O estado da técnica demonstra que estudos clínicos

comorovaram aue a Bd é capaz de promover a recuperação clínicos duplo-cego randomizàdos e controlados, de preparação contendo a Bd comprovou efeito antialérgico do mesmo sem apresentar efeitos tóxicos clínicos (Corren, et al. , 2088) .

5    Estudos toxicológicos pré-clínicos demonstraram que

a Bd não apresenta genotoxicidade (Costa et al., 2007).

Constitui-se, portanto, um objetivo adicional da presente invenção, o provimento de uma composição feita a partir de preparações contendo Bidens pilosa (Bd), isenta 10 de efeitos tóxicos e promovendo ação antialérgica, em preparados empregados para promover a recuperação das lesões da mucosa gástrica.    '

O uso dos recursos vegetais é uma estratégia de grande relevância para o desenvolvimento de novos 15 medicamentos, pois esses materiais podem apresentar ■ atividades biológicas únicas devido à ação associada de diferentes substâncias, que por vezes, atuam via mecanismos de ação diferentes e complementares. O uso desses materiais pode, em certos casos, se apresentar 20 como mais seguro em relação à terapia medicamentosa com fãrmacos sintéticos.

Entretanto, existem inúmeros desafios tecnológicos relacionados ao desenvolvimento de produtos farmacêuticos que contenham misturas complexas de substâncias naturais. 25    De fato, a padronização, a garantia da estabilidade

e da eficácia dessas preparações é tarefa complexa que exige desenvolvimento inovador.

Tentativas anteriores empregando associações de substâncias naturais, dentre as quais se pode destacar a 30 curcumina, um antioxidante fenólico extraído do rizoma da planta Curcuma longa, sob a forma de extrato. Tais

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refere a uma combinação da curcumina com um antioxidante e pelo menos um óleo edível para a prevenção e tratamento de danos a tecidos de pacientes submetidos a tratamento radioterápico. Basicamente, a anterioridade se refere à prevenção e tratamento de danos causados aos tecidos de um paciente submetido à radioterapia, em tratamentos de câncer de laringe, esôfago, cavidade oral naso-faríngea, acarretando mucositis induzida pela radiação.

Na referência, é proposto o uso da curcumina em óleo, associado a um antioxidante, e a um óleo edível, de preferência um óleo vegetal, tal como óleo de girassol, e preferencialmente, sendo escolhido como o antioxidante a vitamina "E" ou a-tocoferol.

Assim, pode ser visto, que a anterioridade não antecipa nem sugere, o emprego de um preparado em que é associado a Curcuma longa, sob a forma de extrato ou fração, com um extrato glicerinado de Bidens pilosa, •

Inesperadamente, observou-se que a atuação associada da Bidens pilosa (Bd) e da Curcuma Longa poderia ser vantajosamente empregada para a produção de uma preparação para a obtenção de um medicamento seguro, atóxico e com propriedades antialérgicas, capaz de promover a recuperação das lesões da mucosa gástrica.

Na presente invenção, obteve-se um preparado no qual é empregado Bidens pilosa (picão preto) sob a forma de extrato glicerinado, e que foi formulado conjuntamente com o extrato ou fração do extrato de Curcuma longa com teor de curcuminóides superior a 5%.

A curcumina, principal representante dos curcuminóides, é um fitofármaco extraído das raízes da Curcuma longa L. que apresenta inúmeras atividades quimioprotetora, antioxidante, antimicrobiana e antiinflamatória.

A curcumina é o curcuminóide mais abundante nas raízes da Curcuma longa. Grupamentos fenílicos, hidroxílicos e metílicos estão relacionados às ações biológicas dessa substância.

Alguns aspectos de grande relevância devem ser considerados para garantir o uso adequado desse composto. Um problema relevante, e que carecia de solução adequada no estado da técnica, para a obtenção de uma composição em que se promovesse a associação dos agentes vegetais integrantes da presente invenção, reside no fato de que a curcumina apresenta reduzida solubilidade aquosa em meios com pH ácido e se degrada rapidamente em meios com pH alcalino.

Seu comportamento de solubilidade/estabilidade dificulta a administração eficaz dessa substância, particularmente devido à sua baixa solubilidade aquosa, prejudicando sobre maneira o alcance de um medicamento a ser administrado por via oral, com fácil absorção e estabilidade assegurada.

Portanto, é muito importante, e constitui-se em um dos objetos principais da presente invenção, desenvolver uma composição para prevenção e tratamento de mucositis, capaz de empregar a curcumina em preparações aquosas que apresentem concentrações terapeuticamente adequadas e estabilidade considerável.