Composição farmacêutica para uso em odontologia

  • Número do pedido da patente:
  • PI 0805702-8 A2
  • Data do depósito:
  • 02/12/2008
  • Data da publicação:
  • 24/08/2010
Inventores:
  • Classificação:
  • A61P 43/00
    F?rmacos para fins espec?ficos, n?o previstos nos grupos ;
    ;
    A61K 31/675
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Compostos de f?sforo; / tendo nitrog?nio como o hetero?tomo de um anel, p. ex. fosfato piroxidal;
    ;
    A61K 31/65
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Tetraciclinas;
    ;
    A61K 33/20
    Prepara??es medicinais contendo substâncias ativas inorgânicas; / Cloro elementar; Compostos inorgânicos que liberam cloro;
    ;
    A61K 31/663
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Compostos de f?sforo; / ?cidos de f?sforo ou seus ?steres tendo liga??es P C, p. ex. foscarnet, triclorfon; / Compostos tendo dois ou mais grupos de ?cido de f?sforo ou de seus ?steres, p. ex. ?cido clodr?nico, ?cido pamidr?nico;
    ;

A presente invenção consiste de uma composição farmacêutica em forma de gel reabsorvivel de liberação lenta para uso tópico em odontologia. Essa composição age como antibiótico, anti-inflamatório e promotor da osteogênese, o que permite prevenir e tratar processos inflamatórios de diferentes origens, além de atuar contra microrganismos aeróbios e anaeróbios, Gram positivos e Gram negativos, sendo útil durante cirurgias. A presente invenção também pode ser usada como coadjuvante para tratar a doença periodontal, pois elimina os patógenos periodontais e o processo inflamatório decorrente desta patologia. Além disso, pode ser usada em situações onde ocorre um comprometimento ósseo, cirúrgico ou não.

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Documento

PI0805702 -8

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA USO EM ODONTOLOGIA” Campo da Invenção

A presente invenção consiste de uma composição farmacêutica em forma de gel reabsorvível de liberação lenta para uso tópico em odontologia 5 contendo doxiciclina seus sais ou solvatos/hid ratos e um bifosfonato, que pode ser o alendronato ou o risedronato seus sais ou solvatos/hidratos. Essa associação de fármacos age como antibiótico, antiinflamatório e promotor da osteogênese, o que permite prevenir e tratar processos inflamatórios de diferentes origens, além de atuar contra microrganismos aeróbios e 10 anaeróbios, Gram positivos e Gram negativos, sendo útil durante cirurgias uma vez que diminui o sangramento e dispensa o uso de outros antimicrobianos no pré e pós-operatório e anti-inflamatórios e analgésicos no pós-operatório, ocorrendo uma diminuição nos custos do tratamento e um aumento no conforto para o paciente. A presente invenção também pode ser usada como 15 coadjuvante para tratar a doença periodontal, pois elimina os patógenos periodontais e o processo inflamatório decorrente desta patologia. Além disso, pode ser usada em situações onde ocorre um comprometimento ósseo, cirúrgico ou não. Atualmente é necessário o uso de mais de um fármaco nos procedimentos cirúrgicos e no tratamento da doença periodontal para se ter o 20 mesmo resultado obtido com a presente invenção, prevenindo o desconforto resultante da dor, edema e hemorragia.

Assim, o público alvo desta invenção são pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos odontológicos e como coadjuvante na terapia periodontal em pacientes que desenvolveram um quadro inflamatório 25 decorrente dessa doença, principalmente nos casos onde ocorre perda óssea. Estado da Técnica

A doença periodontal possui reconhecida natureza multifatorial (Socransky SS, Haffajee AD. Effect of therapy on periodontal infections. Periodontol 2000, 64(8 Suppl):754-759, 1993; Armitage CG, Jeffcoat MK, 30 Chadmick DE. Longitudinal evaluation of elastase as a marker for the

progression of periodontitis. J Periodontol, 65:120-128, 1994), entretanto, o biofilme dental bacteriano ainda é considerado o fator etiológico primário para seu estabelecimento e progressão.

A terapia periodontal apresenta dois objetivos principais: redução ou 5 eliminação da inflamação tecidual induzida pelo biofilme dental com seus subprodutos e correção dos defeitos anatômicos causados pelo processo da doença, evitando a perda óssea e restabelecendo a integridade da inserção dental (Wang HL, Macneil RL. Guide tissue regeneration. Absorbable barriers. Dental Clinics of North America, 42(3):505-522, 1998).

10    Estudos demonstram que, embora a terapia mecânica não-cirurgica de

raspagem e alisamento radicular, considerada terapia padrão, promova resultados satisfatórios no controle da inflamação periodontal, a completa remoção do biofilme e depósitos subgengivais é rara, principalmente nos sítios profundos (Walker CB, Ash MM. A study of root planning by scanning electron 15 microscopy. Dent Hyg, 50(3): 190-114, 1976; Eickholz P, Kim TS, Schacher B et al. Subgingival topical doxycycline versus mechanical debridement for supportive periodontal therapy: a single blind randomized controlled two-center study. Am J Dent, 18(6):341-346, 2005).

Dessa forma, agentes antimicrobianos tem sido propostos como 20 coadjuvantes da terapia mecânica convencional com o intuito de auxiliar no combate aos patógenos periodontais e na modulação da resposta inflamatória do hospedeiro, reduzindo a destruição tecidual (Xajigeorgiou C, Sakellari D, Slini T, et al. Clinicai and microbiological effects of diffrent antimicrobials on generalized aggressve periodontitis. J Clin Periodontol, 33(4):254-264, 2006). O 25 uso de antimicrobianos de ação sistêmica implica em altas doses, porém com eficácia reduzida, efeitos adversos (náuseas, vômitos, diarréia, gastrite, úlceras, outros transtornos digestivos, alergias e desenvolvimento de resistência pelos microrganismos) e dificuldades de adesão ao tratamento por parte do paciente. Nas últimas décadas, o tratamento tem sido otimizado pelo 30 uso de sistemas de liberação de fármaco intrabolsa periodontal, com a vantagem de liberar o fármaco no local de ação, possibilitando prolongar e/ou

controlar sua concentração e minimizar sua distribuição no organismo (Bruschi ML, Panzeri H, Freitas O, et al. Sistemas de liberação de fármaco intrabolsa periodontal. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 42(1):29-47, 2006).

Um sistema de liberação de fármaco intrabolsa periodontal (SLIBP) pode ser classificado em biodegradável e não-biodegradável, dependendo do material envolvido na sua concepção (Soskolone WA, Freidman MF. Intra-periodontal pocket drug delivery systems. In: Rathbone MJ. (Ed.).Oral mucosal drug delivery. New York: Marcei Dekker, 1996). Dispositivos que não são biodegradáveis possuem a vantagem de permitir o controle do tempo de exposição do ambiente da bolsa ao fármaco. Entretanto, a principal limitação desse tipo de dispositivo é a necessidade de remoção do mesmo após o período de tratamento e vários problemas têm sido associados a esse procedimento (Medlicott NJ, Rathbone MJ, Tucker IG, Holborow DW. Delivery systems for the administration of drugs to the periodontal pocket. Adv Drug Deliv Rev, 13:181-203, 1994). Normalmente é necessária competência técnica para assegurar a retirada completa do dispositivo vazio, devido à possibilidade do aparecimento de efeitos indesejáveis, tais como inflamação do tecido local, resultantes do reconhecimento pelo sistema imune de um corpo estranho (fragmentos). Além disso, a remoção do dispositivo é acompanha por um rápido declínio na concentração antibacteriana (Tonetti M, Cugini MA, Goodson JM. Zero-order delivery with periodontal placement of tetracycline-loaded ethylene vinyl acetate fibres. J Periodontol Res, 25:243-249, 1990), o qual está frequentemente associado com re-colonização da bolsa periodontal. Por outro lado os dispositivos biodegradáveis possuem uma grande vantagem uma vez que o paciente necessita de apenas uma visita ao dentista para a inserção do dispositivo, o qual não precisa ser retirado, havendo diminuição das visitas clínicas e assegurando melhor adesão do paciente ao tratamento, não havendo desvantagens do seu uso. (Steinberg D, Friedman M. Sustained release drug delivery devices for local treatment of dental diseases. In: Tyle P. (Ed.). Drug delivery devices. New York: Marcei Dekker, 1988; Bromberg LE, Buxton DK, Friden PM. Novel periodontal drug delivery system for treatment of periodontitis.

J Control Rei, 71:251-259, 2001).

Os sistemas de liberação de fármacos podem ser do tipo reservatório ou matricial. Os do tipo reservatório são constituídos por um núcleo, contendo o fármaco no estado sólido ou líquido, revestido por uma membrana ou parede 5 permeável. Já em um sistema de liberação matricial o fármaco é distribuído através do polímero ou mistura de polímeros, de natureza química e propriedades variáveis, sendo que a liberação ocorre através da difusão e/ou dissolução ou erosão da matriz (Ansel HC, Popovich NG, Allen Jr LV. Farmacotécnica: formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. 10 6aed. São Paulo: Editorial Premier, 2000). Os dispositivos nos quais a liberação ocorre apenas por difusão, são preparados utilizando-se polímero ou mistura de polímeros insolúveis em água ou não bio-degradáveis (Goodson JM, Holborow D, Dunn RL, et al. Monolithic tetracycline-containing fibres for controlled delivery to periodontal pockets. J Periodontol, 54:575-579, 1983). Por 15 outro lado, os dispositivos matriciais em que a liberação do fármaco ocorre por difusão e erosão ou dissolução da matriz são compostos por polímeros hidrossolúveis ou bio-degradáveis (Medlicott NJ, Rathbone MJ, Tucker IG, Holborow DW. Delivery systems for the administration of drugs to the periodontal pocket. Adv Drug Deliv Rev, 13:181-203, 1994).

20    Quanto à forma, além de tubos ocos de acetato de celulose, também

chamados de fibras, os SLIBP podem ser classificados em filmes, dispositivos injetáveis, pomadas, géis hidrofílicos, precursores de fase cristalina líquida e híbridos (Medlicott NJ, Rathbone MJ, Tucker IG, Holborow DW. Delivery systems for the administration of drugs to the periodontal pocket. Adv Drug 25 Deliv Rev, 13:181-203, 1994; Soskolone WA, Freidman MF. Intra-periodontal pocket drug delivery systems. In: Rathbone MJ. (Ed.).Oral mucosal drug delivery. New York: Marcei Dekker, 1996).

As fibras demonstraram eficiência em reduzir a profundidade das bolsas periodontais e o sangramento, com um significativo aumento no nível de 30 adesão do epitélio (Tonetti M, Cugini MA, Goodson JM. Zero-order delivery with periodontal placement of tetracycline-loaded ethylene vinyl acetate fibres. J

Periodontol Res, 25:243-249, 1990), o que levou ao desenvolvimento de um sistema de liberação disponível comercialmente (Actisite®, Alza Corporation), baseado em uma fibra (não-biodegradável) monolítica de acetato de etilenovinila para liberação de tetraciclina (Soskolone WA, Freidman MF. Intra-5 periodontal pocket drug delivery systems. In: Rathbone MJ. (Ed.).Oral mucosal drug delivery. New York: Marcei Dekker, 1996).

Os filmes representam a forma farmacêutica mais utilizada para sistemas de liberação intrabolsa, sendo constituídos por polímeros biodegradáveis ou não. O seu tamanho e formato permitem que sejam 10 inseridos na base da bolsa de modo que fiquem totalmente submergidos (Bruschi ML, Panzeri H, Freitas O, et al. Sistemas de liberação de fármaco intrabolsa periodontal. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 42(1 ):29-47, 2006).

Os sistemas injetáveis permitem que a formulação tenha acesso a toda 15 região no interior da bolsa. Para ser retida no interior da mesma a formulação deve sofrer um aumento de viscosidade, evitando que a mesma seja lavada pela saliva e pelo fluido crevicular gengival (Medlicott NJ, Rathbone MJ, Tucker IG, Holborow DW. Delivery systems for the administration of drugs to the periodontal pocket. Adv Drug Deliv Rev, 13:181-203, 1994).

20    As pomadas mostraram propriedades de liberação prolongada de

fármaco, sendo lipofílicas, constituídas principalmente de vaselina, contendo tetraciclina ou minociclina (Bruschi ML, Panzeri H, Freitas O, et al. Sistemas de liberação de fármaco intrabolsa periodontal. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 42(1):29-47, 2006). O gel hidrofóbico passível de bioabsorção 25 desenvolvido por Roskos et al., 1995 foi enriquecido com 0,5% de hidróxido de magnésio para retardar a liberação do fármaco tetracicllina.

Os géis hidrofílicos apresentam o problema da liberação rápida do fármaco, mas o número de investigações utilizando esse tipo de dispositivo vem crescendo rapidamente (Bruschi ML, Panzeri H, Freitas O, et al. Sistemas 30 de liberação de fármaco intrabolsa periodontal. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 42(1):29-47, 2006).

Quando o sistema é facilmente aplicado no interior da bolsa periodontal, adere à mucosa e, ao entrar em contato com o fluido crevicular e saliva, se transforma em um estado cristalino líquido (consistência semi-sólida), esses sistemas são denominados de precursores de fase cristalina líquida. Este sistema está disponível comercialmente no mercado mundial sob o nome de Elizol® (Dumex, Copenhagen, Dinamarca) (Dumex Oral Health Care. Elyzol dental gel, 2003. Monografia internacional do produto - Dumex, Alpharma). A concentração de benzoato de metronidazol na formulação é de 40% (p/p), equivalente a 25% e metronidazol.

Os sistemas híbridos combinam as propriedades de mais de uma classe de dispositivos (Needleman IG. Controlled drug release in periodontics: a review of new therapies. Br Dent J, 170(11):405-408, 1991). Dessa maneira, há o potencial de se poderem selecionar as características de diferentes grupos, combinando-os dentro de um único sistema (Bruschi ML, Panzeri H, Freitas O, et al. Sistemas de liberação de fármaco intrabolsa periodontal. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 42(1):29-47, 2006).

Os SLIBP podem ser bioadesivos, os quais interagem com a mucina que reveste o epitélio ou a superfície dos dentes pelos princípios da bio/mucoadesão, prolongando o tempo de retenção da formulação dentro da bolsa (Jones DS, Woolfson AD, Djokic J, Coulter WA. Development and mechanical characterization of biadhesive semi-solid, polymeric systems containing tetracycline for the treatment of periodontal diseases. Pharm Res, 13(11): 1734-1738, 2000). Além disso, podem promover um íntimo contato entre a forma farmacêutica e o tecido de absorção, o qual resulta em alta concentração em uma área localizada e também, um alto fluxo de fármaco (Guo JH, Cooklock KM. The effects of backing materiais and multiayered systems on the characteristics of bioadhesive buccal patches. J Pharm Pharmacol, 48:255-257, 1996; Ahuja A, Khar RK, Ali J. Mucoadhesive drug delivery systems. Drug Dev Ind Pharm, 23(5):489-515, 1997).

As microesferas de minociclina são polímeros bioabsorvíveis com característica próprias de bioadesividade. Uma vez colocadas no interior da bolsa periodontal, as microesferas se rompem, liberando o fármaco no interior das bolsas periodontais, por um período mínimo de 14 dias (Willians et al. Treatment of periodontitis by local administration of minocycline microspheres: a controlled trial. J Periodontol, 72:1535-1544, 2001).

A tetraciclina e a doxiciclina (derivado sintético da tetraciclina) são bacteriostáticos com amplo espectro de atividade antimicrobiana contra bactérias aeróbias e anaeróbias, Gram-positivas e Gram-negativas que supera o de muitos outros medicamentos antimicrobianos. As tetraciclinas inibem a síntese protéica bacteriana ligando-se ao ribossomo 30S da bactéria e impedindo o acesso do RNAt aminoacil ao local receptor no complexo RNAm-ribossomo (Hardman JG, Limbird LE. Goodman & Gilman As bases farmacológicas da terapêutica. Ed McGraw-Hill. Rio de Janeiro, 1996).

Além do efeito antibacteriano, tais fármacos possuem propriedades anti-inflamatórias e imunossupressoras, uma vez que reduzem a atividade fagocitária dos leucócitos polimorfonucleares e a quimiotaxia de neutrófilos e leucócitos. Apresentam, ainda, ação anti-colagenase e anti-lipase, favorecendo o reparo do tecido conjuntivo (Delaissé JM, Engsig MT, Everts V, et al. Proteinases in boné resorption: obvious and less obvious role. Clinica Chimica Acta, 291:223-234, 2000; Kirkwood KL, Cirelli JA, Rogers JE, Giannobile WV. Novel host response therapeutic approach to treat periodontal diseases. Periodontology 2000, 43:294-315, 2007). A patente USRE34656 relata ainda que as tetraciclinas podem ser usadas como promotoras da osteogênese.

A utilização da doxiciclina na modulação da perda óssea, decorrente da doença periodontal, tem sido alvo de alguns estudos (Bezerra MM, de Lima V, Alencar VB, et al. Selective cyclooxygenase-2 inhibition prevents alveolar boné loss in experimental periodontitis in rats. J Periodontol, 71:1009-1014, 2000; Kirkwood KL, Cirelli JA, Rogers JE, Giannobile WV. Novel host response therapeutic approach to treat periodontal diseases. Periodontology 2000, 43:294-315, 2007). A diminuição dos níveis de metaloproteinase-13 esteve relacionada com uma diminuição da perda óssea após o uso de dose sub-antimicrobianas de doxacilina (Kirkwood KL, Cirelli JA, Rogers JE, Giannobile