Composições farmacêuticas de semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas e/ou seus derivados e produtos dessas composições e usos como anticonvulsivantes, antinociceptivos antiinflamatórios, e na terapia angiogênica

  • Número do pedido da patente:
  • PI 0705589-7 A2
  • Data do depósito:
  • 09/07/2007
  • Data da publicação:
  • 04/08/2009
Inventores:
  • Classificação:
  • A61P 29/00
    Agentes analg?sicos n?o-centrais, antipir?ticos ou anti-inflamat?rios, p. ex. agentes antireum?ticos; F?rmacos antiinflamatérias n?o-esteroidais (NSAIDs);
    ;
    A61P 25/08
    F?rmacos para o tratamento de doen?as do sistema nervoso; / Antiepil?pticos; Anticonvulsivos;
    ;
    A61K 47/40
    Prepara??es medicinais caracterizadas pelos ingredientes n?o ativos utilizados, p. ex. excipientes, aditivos inertes; / Compostos macromoleculares; / Polissacar?deos; Seus derivados; / Ciclodextrinas; Seus derivados;
    ;
    A61K 31/175
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Amidas, p. ex. ?cidos hidrox?micos; / tendo o grupo N C(O) N ou N C(S) N, p. ex. ureia, tioureia, carmustina; / tendo o grupo , N C(O) N N ou , p. ex. carbonohidrazidas, carbazonas, semicabazidas, semicarbazonas; Tioan?logos dos mesmos;
    ;
    A61K 31/724
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos org?nicos; / Carboidratos; A??cares; Derivados dos mesmos; / Polissacar?deos, i.e. tendo mais de cinco radicais sacar?dios ligados entre si por liga??es glicos?dicas; Seus derivados, p. ex. ?teres, ?steres; / Glicans; / Ciclodextrinas;
    ;

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE SEMICARBAZONAS E/OU TIOSSEMICARBAZONAS E/OU SEUS DERIVADOS E PRODUTOS DESSAS COMPOSIÇÕES E USOS COMO ANTICONVULSIVANTES, ANTINOCICEPTIVOS ANTIINFLAMATÓRIOS, E NA TERAPIA ANGIOGÊNICA. A presente invenção caracteriza-se pela obtenção de compostos de inclusão de semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas e/ou seus derivados em ciclodextrinas ou seus derivados. A presente invenção é também caracterizada pelo aumento de eficácia anticonvuísivante dos compostos de inclusão entre ciclodextrinas e/ou seus derivados e semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas e/ou seus derivados em comparação aos componentes livres.

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Documento

“COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE SEMICARBAZONAS E/OU TIOSSEMICARBAZONAS E/OU SEUS DERIVADOS E PRODUTOS DESSAS COMPOSIÇÕES E USOS COMO ANTICONVULSIVANTES, ANTINOCICEPTIVOS ANTIINFLAMATÓRIOS, E NA TERAPIA 5 ANGIOGÊNICA”

Dividido do pedido de Privilégio de Invenção de n. 0200751-7, depositado em 06 de fevereiro de 2002.

A presente invenção caracteriza-se pela preparação de composições de semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas e/ou seus derivados com 10 ciclodextrinas e seus derivados e produtos obtidos deste processo para uso como agentes anticonvulsivantes, antinociceptivos, antiinflamatórios e na terapia angiogênica.

Uma outra característica da presente invenção é o uso de semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas e/ou seus derivados como agentes 15 antinociceptivos, antiinflamatórios e na terapia angiogênica misturados a excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em solução ou no estado sólido.

Os compostos da presente invenção são úteis em composições farmacêuticas com carregadores convencionais ou veículos, para a administração a humanos e animais em dosagens nas formas de tabletes, 20 cápsulas, pílulas, pós, grânulos, supositórios, soluções ou suspensões parenterais estéreis, soluções ou suspensões não parenterais estéreis, soluções ou suspensões orais, suspensões óleo em água ou água em óleo, emulsões, e as quantidades necessárias de semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas e/ou seus derivados.

25    Tiossemicarbazonas (Figura 1, Estrutura genérica das semicarbazonas

e/ou tiossemicarbazonas) são compostos com uma ampla faixa de aplicações biológicas, apresentando atividades antitumoral, antiviral, antibacteriana, antimalária, antituberculose, fungicida, anti-HIV e anticonvulsivante [Beraldo, H.; Gambino, D.; Minireviews in Medicinal Chemistry, 4, 159, 2004, West, D.X.; 30 Padhyé, S.B;; Sonawane, P.B., Structure and Bonding, 76, 1, 1991; Dimmock, J.R., Pandeya, S.N., Quail, J.W., Pugazhenthi, U., Allen, T. M., Kao, G.Y., Balzarini, J., DeClercp, E., Eur. J. Med. Chem., 30, 303, 1995].

Semicarbazonas (Figura 1) são compostos análogos aos mencionados acima, nos quais o oxigênio substitui o enxofre. Vários exemplos de semicarbazonas cujas propriedades anticonvulsivantes foram demonstradas encontram-se na literatura [Beraldo, H.; Gambino, D.; Minireviews in Medicinal 5 Chemistry, 4, 159-165, 2004; Dimmock, J.R., Pandeya, S.N., Quail, J.W., Pugazhenthi, U., Allen, T. M., Kao, G.Y., Balzarini, J., DeClercq, E., Eur. J. Med. Chem., 30, 303, 1995; Dimmock, J.R.; Sidhu, K.K.; Thayer, R.S.; Mack, P.; Duffy, M.J.; Reid, R.S.; Quail, J.W.; Pugazhenthi, U.; Ong, A.; Bikker, J.A.; Weaver, D.F., J. of Med. Chem., 36, 16, 1993; Dimmock, J.R.; Puthucode, R.N.; 10 Smith, J.M.; Heltherington, M.; Quail, W.J.; Pughazenti, U.; Leshler, T.; Stables, J.P., J. Med. Chem., 39, 3984, 1996]. Em particular, compostos derivados de arilsemicarbazonas apresentaram atividade no sistema nervoso central como anticonvulsivantes [Kadaba, P.K.; Lin, Z.; US Patent US5942527.1999; Dimmock, J.R.; Puthucode, R.N.; WO9640628, MX9709311, JP11506109, 15    US5741818, 1997; Fujibayashi, Y.; Yokoyama, A.; US5843400, 1996].

Variações estruturais podem conduzir a modificações significativas na atividade biológica de semicarbazonas e tiossemicarbazonas e alguns estudos de relações estruturá-atividade são encontrados na literatura [West, D.X.; Padhyé, S.B.; Sonawane, P.B., Structure and Bonding, 76, 1, 1991; Kadaba, 20    P.K.; Lin, Z.; US Patent US5942527, 1999],

As semicarbazonas são estáveis, podem ser administradas por via oral [Kadaba, P.K.; Lin, Z.; US Patent US5942527, 1999] e mostraram-se mais ativas como anticonvulsivantes que a fenitoína e o fenobarbital, que são os medicamentos mais utilizados em clínica neurológica para tratamento das 25 epilepsias em seres humanos [Dimmock, J.R., WO9406758, 1994]. Além disso, apresentam nenhuma ou pouca neurotoxicidade [Dimmock, J.R.; Puthucode, R.N., WO9640628, MX9709311, JP11506109, US5741818, 1997; Fujibayashi, Y.; Yokoyama, A., US5843400, 1996],

No estado da técnica encontra-se que as semicarbazonas e 30 tiossemicarbazonas apresentam atividade anticonvulsivante em dois modelos experimentais de epilepsia: no modelo químico, onde as crises são desencadeadas pela ação do pentilenotetrazol e no modelo do eletrochoque

[Dimmock, J.R.; Sidhu, K.K.; Thayer, R.S.; Mack, P.; Duffy, M.J.; Reid, R.S. Quail, J.W.; Pugazhenthi, U.; Ong, A.; Bikker, J.A.; Weaver, D.F., J. of Med Chem., 36, 16, 1993; Dimmock, J.R.; Pandeya, S.N.; Quail, J.W.; Pugazhenthi U.; Allen, T.M.; Kao, G.Y.; Balzarini, J.; DeClercq, E., Eur. J. Med. Chem., 30 303, 1995; Dimmock, J.R.; Sidhu, K.K.; Tumber, S.D.; Basran, S.K.; Chen, M. Quail, J.W.; Yang, J.; Rozas, I.; Weaver, D.F., Eur. J. Med. Chem., 30, 287 1995; Dimmock, J.R.; Puthucode, R.N.; Smith, J.M.; Heltherington, M.; Quail W.J.; Pughazenti, U.; Leshler, T.; Stables, J.P., J. Med. Chem., 39, 3984, 1996 Dimmock, J.R.; Vashishtha, S.C.; Stables, J.P., Eur. J. Med. Chem., 35, 241 2000; Kadaba, P.K.; Lin, Z„ US Patent US5942527, 1999; Dimmock, J.R. Puthucode, R.N., WO9640628, MX9709311, JP11506109, US5741818, 1997 Fujibayashi, Y.; Yokoyama, A., US5843400, 1996],

As patentes existentes relatando a atividade anticonvulsivante de semicarbazonas e tiossemicarbazonas estão descritas a seguir.

US5942527 Kadaba et al. (1999), prepararam novas formulações farmacêuticas contendo hidrazonas, hidrazinas, tiossemicarbazonas e semicarbazonas e testaram a atividade anticonvulsivante desses compostos em ratos com crises induzidas por eletrochoque. Os compostos mostraram-se ativos quando administrados por via oral, na dose de 100mg/Kg e apresentaram baixa neurotoxicidez

US5741818 (1997), (MX9709311, WO9640628, AU9659938, FI9704447, NO9705663, EP836591, CZ9703874, NZ309707, HU9802637, JP11506109, BR9609408,    AU715897,    KR99022408) Dimmock et al., prepararam

semicarbazonas derivadas de 4-fenoxi ou 4-feniltio-benzaldeído e testaram a atividade anticonvulsivante desses compostos em ratos através de eletrochoque. Os compostos não apresentaram neurotoxicidez em doses de até 500mg/Kg.

WO9406758 (1996) Dimmock, preparou aril semicarbazonas e testou seu efeito no sistema nervoso central, como anticonvulsivantes e para prevenção e tratamento de crises epilépticas. Estes compostos mostraram-se mais ativos que a fenitoína e o fenobarbital e são mais ativos, in vivo, que as

semicarbazidas correspondentes. São estáveis e podem ser administrados por via oral. Apresentam baixa ou nenhuma neurotoxicidez.

Não foram encontradas, no Estado da Técnica, quaisquer composições farmacêuticas de semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas e/ou seus derivados com ciclodextrinas e/ou seus derivados.

A epilepsia é uma entidade mórbida conhecida há mais de três mil anos. Pela sua incidência e suas manifestações, por vezes dramáticas, e pelas repercussões sociais que acarreta, vem atraindo a atenção de estudiosos e leigos.

A Organização Mundial de Saúde (OMS) define a epilepsia como um distúrbio cerebral crônico, de várias etiologias, caracterizado por crises recorrentes, causadas por descargas excessivas dos neurônios cerebrais. Até o momento, a patogênese do distúrbio cerebral é desconhecida.

A incidência estimada está entre 50 e 120 pessoas em cada 100.000 por ano e a prevalência de epilepsia ativa é de 5 a 8 pessoas em cada 1.000. Entre 3-5% da população geral experimentará uma ou mais crises em alguma época da vida [Cockerell, O.C.; Shorvon, S.D.; Epilepsia: Conceitos atuais, Current Medicai Literature Ltd. Lemos Editorial e gráficos Ltda. SP, 1997]. Existem vários tipos de epilepsia freqüentes na população, ocorrendo em qualquer idade e sexo, iniciando na maioria das vezes na infância ou adolescência.

As crises epilépticas são eventos clínicos que refletem disfunção temporária de uma pequena parte do cérebro (crises focais) ou de área mais extensa envolvendo os dois hemisférios cerebrais (crises generalizadas).

As epilepsias com causa identificável (sintomática) ocorrem em apenas 30% dos casos e estão associadas a diversos distúrbios, entre os quais infecções, traumatismos, tumores cerebrais, doença vascular cerebral e mal de Alzheimer-Pick. As epilepsias idiopáticas referem-se àquelas transmitidas geneticamente e que se expressam em determinados grupos etários e as epilepsias criptogênicas são aquelas de presumível base orgânica, sem que se esclareça a etiologia.

Crises convulsivas epilépticas são aquelas que ocorrem nos quadros de epilepsia e se caracterizam por abalos motores em algumas partes do corpo (crises parciais) ou no corpo todo (crises generalizadas).

Crises convulsivas não epilépticas são sintomas comuns em doenças neurológicas agudas tais como meningite, traumatismo crânioencefálico, doenças vasculares cerebrais e outras. Alterações metabólicas também podem estar associadas a crises convulsivas. As crises não orgânicas são aquelas onde nenhuma alteração anatômica de caráter patológico pode ser correlacionada ao distúrbio. As crises não orgânicas mais comuns são psicogênicas (histerias de conversão).

A hiperexcitabilidade e sincronismo parecem ser características essenciais dos substratos cerebrais capazes de gerar um conjunto de alterações neurais (neuroquímicas, neuroanatômicas, eletrofisiológicas etc.) e comportamentais    [Moraes, M.F.D.; Epilepsia Experimental:    estudos

eletrofisiológicos e comportamentais em modelos animais de crises convulsivas audiogênicas, Tese de doutorado apresentada à Faculdade de medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo para obtenção do título de Doutor, 1998] que caracterizam as crises convulsivas.

Até o momento não se conseguiu estabelecer uma classificação prática e simples das epilepsias, ou seja, das várias doenças crônicas, cujo sintoma dominante é representado por crises recorrentes. Por outro lado, a classificação dos diferentes tipos de crises convulsivas é relativamente fácil [Goodman and Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., Pergamon Press, New York, 1996]. A classificação das epilepsias se baseia em critérios relativos às crises convulsivas, tais como freqüência, fatores precipitantes, quadro clínico, mecanismos fisiopatológicos, etiologia e idade do aparecimento das crises.

As crises epilépticas generalizadas são aquelas que se manifestam com perda da consciência e podem, ou não, apresentar alterações motoras generalizadas, bilaterais e simétricas e distúrbios vegetativos. A crise do tipo ausência é uma crise generalizada que não tem manifestação motora. A descarga neuronal responsável pode surgir em qualquer área do cérebro e propagar-se para as outras regiões podendo abranger os dois hemisférios cerebrais.

Dentre as crises epilépticas generalizadas distinguem-se um grupo convulsivante (tônico-clônicas, tônicas, clônicas, espasmos infantis e mioclonias bilaterais) e um grupo não-convulsivante (ausências típicas ou crise tipo pequeno mal, ausências atípicas, crises atônicas e crises acinéticas).

As crises epilépticas focais ou parciais são aquelas nas quais as alterações eletroencefalográficas estão restritas, pelo menos no seu início, a uma determinada região do encéfalo. Tais crises são classificadas, segundo suas características clínicas, como:    crises motoras (Jacksonianas,

mastigatórias), crises sensitivas (somatossensitivas, cardiocirculatórias, respiratórias), crises psíquicas (ilusões, alucinações) e crises psicomotoras (automatismos).

O tratamento é sintomático, uma vez que as drogas disponíveis inibem as convulsões, mas não existe profilaxia eficaz nem cura. A obediência à posologia da medicação é um problema importante, devido à necessidade de terapia de longa duração, acompanhada dos efeitos indesejáveis de muitos fármacos.

A droga anticonvulsivante ideal suprimiría todas as convulsões sem determinar quaisquer efeitos indesejados. No entanto, as drogas usadas atualmente não só não controlam a atividade convulsivante em alguns pacientes, como, com freqüência, provocam efeitos colaterais de gravidade variável, os quais vão da alteração mínima do SNC até a morte por anemia aplástica ou insuficiência hepática. É possível conseguir o controle completo das crises convulsivas em até 50% dos pacientes e outros 25% podem melhorar de maneira significativa. O sucesso é maior nos pacientes recém-diagnosticados e depende de fatores como tipo de convulsão, história familiar e extensão das alterações neurológicas associadas [Goodman and Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., Pergamon Press, New York, 1996].

Os mecanismos de ação das drogas anticonvulsivantes encaixam-se em três grandes categorias. As drogas eficazes contra as formas mais comuns de

convulsões epilépticas, as crises tônico-clônicas parciais e secundariamente generalizadas, parecem agir por um de dois mecanismos. Um mecanismo diminui a descarga repetida e mantida de um neurônio, um efeito mediado pela promoção da inatividade de canais de Na+ ativados pela voltagem. Outro 5 mecanismo parece envolver a potencialização da inibição sináptica mediada pelo ácido y-aminobutírico (GABA), um efeito intermediário por uma ação pré-sinaptica de algumas drogas e pós-sináptica de outras. As drogas eficazes contra uma forma menos comum de convulsão epiléptica, a crise de ausência, causam a diminuição da atividade de um canal de Ca2+ ativado pela voltagem 10 especial, conhecida como corrente T.

O fenobarbital foi o primeiro agente orgânico sintetizado e reconhecido como tendo atividade anticonvulsivante. Suas propriedades sedativas fizeram com que os investigadores testassem e demonstrassem sua eficácia na supressão de crises convulsivas. Em uma descoberta histórica, Merrit e 15 Putnam (1938) [Merrit, H.H.; Putnam, T.J.; Arch. Neurol. Psychiatry, 39, 1003, 1938] desenvolveram o teste na crise convulsiva por eletrochoque, em animais experimentais, para pesquisar a eficácia anticonvulsivante de agentes químicos. Eles descobriram, no decorrer da pesquisa de inúmeras drogas, que a fenitoína suprimia as convulsões sem efeitos sedativos. O teste da crise 20 convulsiva por eletrochoque é extremamente valioso, visto que as drogas eficazes contra a extensão tônica da pata traseira, induzida pelo eletrochoque, geralmente foram eficazes contra as convulsões parciais e tônico-clônicas nos seres humanos. Outro teste de triagem, a indução de crises convulsivas pelo quimioconvulsivante (pentilenotetrazol) é útil para identificar as drogas eficazes 25 contra as crises de ausência dos seres humanos. As estruturas químicas de muitas drogas introduzidas antes de 1965 eram bastante parecidas com a do fenobarbital. Estas drogas incluem as hidantoínas, as oxazolidinadionas e as succinimidas. Os agentes introduzidos depois de 1965 foram os benzodiazepínicos (clonazepam e clorazepato), um iminostilbeno 30 (carbamazepina), um ácido carboxílico (ácido valpróico), uma feniltriazina (lamotrigina) e um análogo cíclico do GABA (gabapentina). [Goodman and

Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., Pergamon Press, New York, 1996].