Composições e seus usos para deficiências das enzimas lisossômicas

  • Número do pedido da patente:
  • PI 0515332-8 A2
  • Data do depósito:
  • 19/09/2005
  • Data da publicação:
  • 22/07/2008
  • Prioridade unionista:
  • País Número Data
    ESTADOS UNIDOS ESTADOS UNIDOS 60/610,872 17/09/2004
Inventores:
  • Classificação:
  • A61K 9/50
    Prepara??es medicinais caracterizadas por formas f?sicas especiais; / Prepara??es em c?psulas, p. ex. de gelatina, de chocolate; / Micro-c?psulas;
    ;
  • Início da fase nacional:
  • 15/03/2007
  • PCT:
  • Número: US2005033300 Data:19/09/2005
  • WO:
  • Número: 2006/032039 Data: 23/03/2006

COMPOSIÇÕES E SEUS USOS PARA DEFICIÊNCIAS DAS ENZIMAS LISOSSÔMICAS. A presente invenção refere-se a uma composição que compreende uma parede celular de levedura extraída compreendendo beta-glucano, uma molécula de carga útil de captura e uma molécula de carga útil, onde a molécula de carga útil e a molécula de carga útil de captura são solúveis no mesmo sistema de solvente, onde a molécula de carga útil suplementa a função da enzima lisossômica deficiente. A invenção adicionalmente proporciona métodos de preparar e métodos de utilizar a composição.

Página de 18

Documento

(4)    Mitocondrial - Este tipo relativamente raro de distúrbio genético é causado por mutações no DNA não-cromossômico das mitocôndrias.

30 As mitocôndrias são pequenas organelas redondas ou similares a bastões, que estão envolvidas na respiração celular e são encontradas no citoplasma de células de plantas e animais. Cada mitocôndria pode conter 5 a 10

pedaços circulares de DNA.

Nas modalidades preferidas, o sistema de distribuição parti-culado da presente invenção é usado para administrar pelo menos um ácido nucléico compreendendo um gene compensador. Em outras modalidades preferidas, o sistema de distribuição particulado da presente invenção é usado para administrar pelo menos um ácido nucléico que codifica um produto de gene de um gene ausente, onde a expressão do produto de gene é útil no tratamento do distúrbio genético ou do componente genético de uma condição. Nas modalidades preferidas, o sistema de distribuição particulado da presente invenção, que inclui a molécula de carga útil desejada, é útil para a manufatura de um produto farmacêutico para o tratamento do distúrbio genético ou do componente genético de uma condição. Tais produtos farmacêuticos são adequadamente administrados de modo oral, retal, parenteral (por exemplo, de forma intravenosa, intramuscular, ou subcutâ-nea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por exemplo, pós, ungüentos ou gotas), ou como um spray bucal ou nasal. Os produtos farmacêuticos são, de preferência, administrados de modo oral, bucal, e parenteral, mais preferivelmente de modo oral. As partículas carregadas com diferentes cargas úteis, por exemplo, um ácido nucléico, um vetor de expressão de ácido nucléico ou uma substância terapêutica de molécula pequena, podem ser misturadas nas proporções apropriadas e administradas conjuntamente, por exemplo, em uma cápsula, para a terapia de combinação.

Nos aspectos da presente invenção que se referem à terapia de gene, as composições de ácidos nucléicos contêm genes compensadores ou genes que codificam proteínas terapêuticas. Os exemplos de genes compensadores incluem um gene que codifica a distrofina ou um fragmento funcional, um gene para compensar o gene defeituoso em pacientes que sofrem de fibrose cística, um gene para compensar o gene defeituoso em pacientes que sofrem de ADA, e um gene que codifica o Fator VIII. Os exemplos de genes que codificam as proteínas terapêuticas incluem os genes que codificam a eritropoetina, o interferon, o receptor de LDL, o GM-

CSF, a IL-2, a IL-4 e o TNF. Adicionalmente, podem ser administradas composições de ácidos nucléicos que codificam os componentes de anticorpos de cadeias individuais, os quais especificamente se ligam a substâncias tóxicas. Em algumas modalidades preferidas, o gene de dis-5 trofina é proporcionado como parte de um minigene e usado para tratar indivíduos que sofrem de distrofia muscular. Em algumas modalidades preferidas, proporciona-se um minigene que contém uma seqüência de codificação para uma proteína distrofina parcial. As anormalidades da distrofina são responsáveis tanto pela Distrofia Muscular de Becker (BMD) mais 10 branda, quanto pela Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) grave. Na BMD, a distrofina é preparada, porém é anormal no tamanho e/ou na quantidade. O paciente está brando a moderadamente fraco. Na DMD, nenhuma proteína é preparada e o paciente está preso à cadeira de rodas até os 13 anos e normalmente morre pelos 20 anos de idade. Em alguns pacientes, 15 particularmente naqueles que sofrem de BMD, a proteína distrofina parcial, produzida pela expressão de um minigene distribuído de acordo com a presente invenção, pode proporcionar uma função melhorada do músculo.

Nas modalidades preferidas, o sistema de distribuição particulado da presente invenção proporciona composições e métodos para 20 o tratamento de distúrbios e condições genéticos acreditados terem um componente genético, tais como a síndrome de Aarskog-Scott, a síndrome de Aase, a acondroplasia, a acrodisostose, a adicção, a adrenoleucodistrofia, o albinismo, a síndrome de ablefarom-macrostomia, a síndrome de alagille, a alcaptonúria, a deficiência de alfa-1 antitripsina, a 25 síndrome de Alport, a doença de Alzheimer, a asma, a síndrome poliglandular auto-imune, a síndrome de insensibilidade de androgênio, a síndrome de Angelman, a ataxia, a ataxia telangiectasia, a aterosclerose, o distúrbio por deficiência de atenção e hiperatividade (ADHD), o autismo, a calvície, a doença de Batten, a síndrome de Beckwith-Wiedemann, a doença 30 de Best, o distúrbio bipolar, a braquidactilia, o câncer de mama, o linfoma de Burkitt, a leucemia mielóide crônica, a doença de Charcot-Marie-Tooth, a doença de Crohn, o lábio fendido, a síndrome de Cockayne, a Síndrome de

Coffin Lowry, o câncer do cólon, a hiperplasia adrenal congênita (CAH), a Síndrome de Cornelia de Lange, a Síndrome de Costello, a Síndrome de Cowden, a Displasia Craniofrontonasal, a Síndrome de Crigler-Najjar, a Doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD), a fibrose cística, a surdez, a depressão, a diabete, a displasia diastrófica, a Síndrome de DiGeorge, a Síndrome de Down, a dislexia, a distrofia muscular de Duchenne, a Síndrome de Dubowitz, a displasia ectodérmica, a síndrome de Ellis-van Creveld, a Ehlers-Danlos, a Epidermólise Bolhosa (EB), a epilepsia, o tremor essencial, a hipercolesterolemia familiar, a febre familiar do mediterrâneo, a Síndrome do X Frágil, a ataxia de Friedreich, a doença de Gaucher, o glaucoma, a malabsorção de glicose galactose, a glutaricacidúria, a atrofia do giro, a Síndrome de Goldberg Shprintzen (a síndrome velocardiofacial), a Síndrome de Gorlin, a Doença de Hailey-Hailey, a hemi-hipertrofia, a hemocromatose, a hemofilia, a neuropatia motora e sensória hereditária (HMSN), o câncer colorretal que não de polipose hereditário (HNPCC), a doença de Huntington, a imunodeficiência com hiper-lgM, o diabete de início na juventude, a Síndrome de Klinefelter, a Síndrome de Kabuki, a Doença (ou a Síndrome) de Leigh, a Síndrome de QT longa, o câncer de pulmão, o melanoma maligno, a depressão maníaca, a Síndrome de Marfan, a síndrome de Menkes, o aborto, a doença de mucopolissacarídeo, a neoplasia en-dócrina múltipla, a esclerose múltipla, a distrofia muscular, a esclerose miotrófica lateral, a distrofia miotônica, a neurofibromatose, a doença de Niemann-Pick, a Síndrome de Noonan, a obesidade, o câncer ovariano, o supressor de tumor p53, o câncer pancreático, a doença de Parkinson, a hemoglobinúria paroxística noturna, a síndrome de Pendred, a atrofia muscular peroneal, a fenilcetonúria (PKU), a doença do rim policístico, a Síndrome de Prader-Willi, a cirrose biliar primária, o câncer da próstata, a Síndrome de REAR, a doença de Refsum, a retinite pigmentosa, o reti-noblastoma, a Síndrome de Rett, a Síndrome de Sanfilippo, a esquizofrenia, a imunodeficiência combinada grave, a anemia das células falciformes, a espinha bífida, a atrofia muscular espinhal, a atrofia espinocerebelar, SRY: a determinação do sexo, a Síndrome da Morte Súbita do Adulto, a doença de

Tangier, a doença de Tay-Sachs, a síndrome da trombocitopenia e ausência do rádio, a Síndrome de Townes-Brocks, a esclerose tuberosa, a síndrome de Turner, a síndrome de Usher, a síndrome de von Hippel-Lindau, a síndrome de Waardenburg, a síndrome de Weaver, a síndrome de Werner, a 5 síndrome de Williams, a Doença de Wilson, a xerodermia pigmentosa e a síndrome de Zellweger.

Nas outras modalidades preferidas, o sistema de distribuição particulado da presente invenção proporciona composições e métodos para o tratamento de distúrbios e condições genéticos, acreditados terem um 10 componente genético, que são manifestados como distúrbios metabólicos, tais como os distúrbios relacionados a proteínas, incluindo a Anemia de Células Falciformes e as Talassemias beta, as Talassemias alfa, a Síndrome de Marfan, Ehlers-Danlos Tipo I, Ehlers-Danlos Tipo II, Ehlers-Danlos Tipo

III,    Ehlers-Danlos Tipo IV auto-sômica dominante, Ehlers-Danlos Tipo IV 15 auto-sômica recessiva, Ehlers-Danlos Tipo IV-D, Ehlers-Danlos Tipo V,

Ehlers-Danlos Tipo VI, Ehlers-Danlos Tipo VII auto-sômica dominante, Ehlers-Danlos Tipo VII auto-sômica recessiva, Ehlers-Danlos Tipo VIII, Ehlers-Danlos com Disfunção das Plaquetas, Cútis Flácida, Cútis Flácida recessiva Tipo I, a Síndrome do Corno Occipital, a Cútis Flácida, ligada ao X, 20 a Osteogênese Imperfeita Tipo I, a Osteogênese Imperfeita Tipo l-C, a Osteogênese Imperfeita Silenciosa Tipo ll/lll, a Osteogênese Imperfeita Tipo

IV,    a Osteogênese Imperfeita Neonatal Forma Letal, e a Osteogênese Imperfeita que se deforma progressivamente.

Nas modalidades preferidas adicionais, o sistema de distribuição 25 particulado da presente invenção proporciona composições e métodos para o tratamento de distúrbios genéticos do sistema de coagulação, tais como a afibrinogenemia, a perda completa de fibrinogênio, Fator I; a disfibrinoge-nemia disfuncional de fibrinogênio, Fator I; os distúrbios do Fator II, a deficiência do fator tecidual; a deficiência do Fator V, a deficiência do Fator 30 variável, a deficiência do Fator VII, a deficiência do Fator VIII (Hemofilia A), a deficiência do Fator IX (Hemofilia B), a deficiência do Fator X, a deficiência do Fator XI, Síndrome de Rosenthal, a deficiência do Antecedente da

Tromboplastina Plasmática (PTA), a deficiência do Fator XII, a deficiência do fator de Hageman, a deficiência do Fator XIII, a deficiência dos Fatores V e VIII Combinados, a deficiência dos Fatores VIII e IX combinados, a deficiência dos Fatores IX e XI Combinados, a deficiência de Proteína C, a deficiência de Proteína S, trombofilia, a deficiência de antitrombina III, a síndrome das plaquetas gigantes, a deficiência da glicoproteína Ib das plaquetas, a doença de von Willebrand, a deficiência do Fator de Fletcher e a deficiência de precalicreína.

Nas modalidades preferidas adicionais, o sistema de distribuição particulado da presente invenção proporciona composições e métodos para o tratamento de distúrbios do armazenamento de glicogênio, tais como Tipo 0, Tipo I (doença de von Gierke), Tipo Ib, Tipo Ic, Tipo II (doença de Pompe), Tipo llb (doença de Danon), Tipo III (doença de Cori ou doença de Forbes), Tipo IV (doença de Andersen), Tipo V (doença de McArdle), Tipo VI (doença de Hers), Tipo VII (doença de Tarui), Tipo VIII, Tipo IX, e Tipo XI (síndrome de Fanconi-Bickel).

Ainda nas modalidades preferidas adicionais, o sistema de distribuição particulado da presente invenção proporciona composições e métodos para o tratamento de defeitos no metabolismo de frutose, galactose e glicerol, tais como a intolerância hereditária à frutose, a deficiência de aldolase B; a frutosúria, a deficiência de frutocinase hepática; a galactosemia clássica, a deficiência de galactose epimerase; a deficiência de galactoci-nase; a hiperglicerolemia e a deficiência de glicerol cinase.

Ainda nas modalidades preferidas adicionais, o sistema de distribuição particulado da presente invenção proporciona composições e métodos para o tratamento de defeitos no metabolismo de colesterol e lipo-proteína, tais como a apolipoproteína(a) - Lp(a), a hiperlipoproteinemia Tipo I; a hiperlipoproteinemia Tipo Ib; a deficiência de apolipoproteína C-ll; a hiperlipoproteinemia Tipo Ic, a quilomicronemia; a hipercolesterolemia familiar, a hiperlipoproteinemia Tipo II; a hiperlipoproteinemia Tipo II, a hiperbe-talipoproteinemia familiar; a hiperlipoproteinemia Tipo III, a deficiência de apolipoproteína E; a hiperlipoproteinemia Tipo IV; a hiperlipoproteinemia

Tipo V; a deficiência de LCAT familiar; a doença de Wolman; a deficiência de lipoproteína lipase; a hipertrigliceridemia familiar; a hiperlipidemia Tipo V; a hiperlipidemia Tipo VI; a apo-B de ligante defeituoso familiar; a hiperal-falipoproteinemia familiar; a hipobetalipoproteinemia, a deficiência de apolipoproteína B-100; a abetalipoproteinemia, a síndrome de Kornzweig; e a Doença de Tangier, a deficiência de lipoproteína de alta densidade familiar.

Ainda nas modalidades preferidas adicionais, o sistema de distribuição particulado da presente invenção proporciona composições e métodos para o tratamento de distúrbios de mucopolissacarídeos e glicolipídios, tais como a mucopolissacaridose Tipo I H (síndrome de Hurler), a mucopolissacaridose Tipo I S (síndrome de Scheie), a mucopolissacaridose Tipo I H/S (síndrome de Hurler/ Scheie), a mucopolissacaridose Tipo II (síndrome de Hunter), as mucopolissacaridoses Tipo III (Sanfilippo Tipo A, Sanfilippo Tipo B, Sanfilippo Tipo C, Sanfilippo Tipo D), a mucopolissacaridose Tipo IV (de Morquio Tipo A, de Morquio Tipo B), a mucopolissacaridose Tipo VI (Síndrome de Maroteaux-Lamy) e a mucopolissacaridose Tipo VII (Síndrome de Sly).

Em outras modalidades preferidas, o sistema de distribuição particulado da presente invenção proporciona composições e métodos para o tratamento de distúrbios do metabolismo de glicoesfingolipídios, tais como as gangliosidoses GM1, incluindo a forma juvenil, generalizada, GM1 Tipo II; a forma de adulto, generalizada, GM1 Tipo III; a gangliosidose GM2, a doença de Sandhoff-Jatzkewitz; as gangliosidoses GM3, a doença de Tay-Sachs, a variante AB de Tay-Sachs, a doença de Gaucher, a Doença de Niemann-Pick, Tipos A, B, C1, C2 e D, a doença de Schindler, a doença de Fabry, a lactosilceramidose, a doença de Farber, a doença de Krabbe, a deficiência de sulfatase múltipla, a doença de Austin, a leucodistrofia metacrômica, e a lipodose de sulfatidas.

Nas outras modalidades preferidas, o sistema de distribuição particulado da presente invenção proporciona composições e métodos para o tratamento de oligossacaridoses, tais como a fucosidose, a mucolipodose

VI, a sialoiipidose, a alfa-manosidose, a beta-manosidose, as sialidoses Tipos I e II, a galactosialidose, a síndrome de Goldberg e a aspartilglicosa-minúria.

Em outras modalidades preferidas, o sistema de distribuição 5 particulado da presente invenção proporciona composições e métodos para o tratamento de distúrbios de transporte da enzima lisossômica, tais como a mucolipidose I, a sialidose; a mucolipodose II, a doença das células I; e a mucolipodose II, a pseudo-polidistrofia de Hurler.

Em outras modalidades preferidas, o sistema de distribuição 10 particulado da presente invenção proporciona composições e métodos para o tratamento de defeitos no metabolismo de aminoácidos e ácidos orgânicos, tais como a fenilcetonúria; a tirosinemia Tipo I, a tirosinose; a tirosinemia Tipo II, a síndrome de Richner-Hanhart; a tirosinemia Tipo III; a alcaptonúria; a homocistinúria; a histidinemia; a doença da urina em xarope 15 de bordo (MSUD); a MSUD Tipo Ib, a MSUD tipo II; a acidúria metilmalônica; a hiperglicinemia não cetônica Tipo I (NKHI) e a hiperlisinemia.

Em outras modalidades preferidas, o sistema de distribuição particulado da presente invenção proporciona composições e métodos para o tratamento de defeitos do ciclo da uréia, tais como as hiperamonemias; a 20 deficiência de carbamoil fosfato sintetase I (CPS-I); a deficiência de ornitina transcarbamilase (OTC); a deficiência de N-acetilglutamato sintetase; a acidúria argininossuccínica, a deficiência de argininossuccinato liase; a hiperargininemia, a deficiência de arginase; a citrulinemia, a deficiência de argininossuccinato sintetase e a deficiência de ornitina aminotransferase. Em 25 outras modalidades preferidas, o sistema de distribuição particulado da presente invenção proporciona composições e métodos para o tratamento de defeitos no transporte de aminoácidos, tais como a cistinúria Tipo I; a cistinúria Tipo III; a doença de Hartnup e a síndrome de hiperamonemia-hiperornitinemia-homocitrulinúria (HHH). Em outras modalidades preferidas, 30 o sistema de distribuição particulado da presente invenção proporciona composições e métodos para o tratamento de porfirias e bilirrubinemias, tais como a porfiria eritropoiética congênita (CEP); a protoporfiria eritropoiética