Derivados de triazolopiridinilsulfanil como inibidores da p38 map quinase

  • Número do pedido da patente:
  • PI 0514255-5 A2
  • Data do depósito:
  • 09/08/2005
  • Data da publicação:
  • 03/06/2008
  • Prioridade unionista:
  • País Número Data
    ESTADOS UNIDOS ESTADOS UNIDOS 60/691,559 17/06/2005
    ORGANIZAÇÃO EUROPÉIA DE PATENTES 0418015.4 12/08/2004
Inventores:
  • Classificação:
  • C07D 471/04
    Compostos heteroc?clicos contendo ?tomos de nitrog?nio como ?nicos hetero?tomos do anel no sistema condensado, pelo menos um anel sendo um anel de seis membros com um ?tomo de nitrog?nio, n?o previsto nos grupos ; / em que o sistema condensado cont?m dois heteroan?is; / Sistemas condensados em orto;
    ;
    A61K 31/4745
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Compostos heteroc?clicos; / tendo nitrog?nio como hetero?tomo do anel, p. ex. guanetidina, rifamicinas; / tendo an?is de seis membros com um nitrog?nio como o ?nico hetero?tomo de um anel; / Quinolinas; Isoquinolinas; / orto- ou peri-condensados com sistemas de an?is heteroc?clicos; / condensados com sistemas de an?is tendo nitrog?nio como hetero?tomo do anel, p. ex. fenantrolinas;
    ;
  • Início da fase nacional:
  • 12/02/2007
  • PCT:
  • Número: IB2005002574 Data:09/08/2005
  • WO:
  • Número: 2006/018718 Data: 23/02/2006

DERIVADOS DE TRIAZOLOPIRIDINILSULFANIL COMO INIBIDORES DA p38 MAP QUINASE. Composto de fórmula (I), ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável seu (incluindo hidrato); Fórmula (I) e o uso de um composto de fórmula (I) no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição mediada por TNF, ou uma doença, distúrbio ou condição mediada por p38, particularmente as doenças das vias aéreas alérgicas e não-alérgicas, mais particularmente doenças das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias, preferivelmente doença pulmonar obstrutiva crônica.

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Documento

5.    Composto, sal e/ou solvato, de acordo, com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é fenil (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independente selecionados de alquil(C1-C4), OH, -S-alquil(Ci-

15    C4) (em que o referido -S-alquil(C1-C4) é opcionalmente

substituído com OH), alcóxi (C1-C4) (em que o referido alcóxi (C1-C4) é opcionalmente substituído com OH), CN, ■-CF3 e halogênio).

6.    Composto, sal e/óif solvato, de acordo com a 20 reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é fenil

(opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente sielecionados de metil, etil, OH, CN, CF3, Cl, Fe -OCH2CH2OH) .

7.    Composto, sal e/ou solvato, de acordo com 25 qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, CARACTERIZADO pelo

fato de que R2 é fenil substituído com um ou dois substituintes, a substituição sendo nas posições 3 e/ou 4 do referido, fenil.

8. Composto, sal e/ou solvato, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7,-CARACTERIZADO pelo fato de quando R2 é fenil substituído, o referido fenil é substituído com pelo menos um substituinte hidroxila.

5    9.    Composto, sal e/ou solvato, de acordo com

qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de R2 é fenil substituído por:

3-cloro e 4-hidróxi,

3- ciáno e 4-hidróxi,

10    3-hidróxi,    '■ -

4- hidróxi,

3-hidroxietóxi,

3-hidróxi e 4-cloro, ou 3-hidróxi e 4-ciano.

15    10. Composto, sal e/ou solvato, de acordo com

qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de R3 .é aril, opcionalmente substituído com um ou mâis substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de:

20    Halogênio,

OH,

CN,

Alquil (Ci-C6) (o referido alquil (Ci-C6) sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes inde-25 pendentemente selecionados a partir de OH e halogênio),

Alcóxi (Ci-C6) (o referido alcóxi (Ci-C6) sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes indepen-.dentemente selecionados a partir de OH e halogênio),

-S-alquil (Ci-Cõ) (o referido -S-alquil (Ci-Cô) sendo

opcionalmente substituido com um ou mais substituintes

independentemente selecionados a partir de OH e halogênio), . ou R3 é alquil (Ci-Ce) •

5    11. Composto, sal e/ou solvato, de acordo com a

reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é fenil (opcionalmente substituido com um ou mais substituintes independentemente selecionados de:    CN, Cl, F, OH, metil,

etil, isopropil, CF3, -S-alquil(C1-C4) (o referido -S-alquil .10    .(Ci~C4) sendo opcionalmente substituido por OH), metóxi,

etóxi (o referido etóxi sendo opcionalmente substituido por OH) ) ,

ou R3 é isopropil.

12.    Composto,    sal    e/ou    solvato, de acordo com a

15 reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é fenil

substituido com um ou dois substituintes independentemente selecionados de Cl, F, CN, OH, -S-metil, metóxi, -SCH2CH2OH e -OCH2CH2OH.

13.    Composto,    sal    e/ou    .solvato, de acordo com

20 qualquer uma das ' reivindicações de 1 a 12, CARACTERIZADO

pelo fato de    quando R3    é fenil,    substituido, o referido

fenil é substituido çom pelo menos um substituinte hidro-xila.

14.    Composto,    sal    e/ou    solvato, de acordo com a

25 reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é fenil

substituido com:    "

2-hidróxi e 5-cloro    •

2-hidróxi e 3-cloro

3-hidróxi e 2-cloro

5-hidróxi e 2-cloro    .........

3-ciano e 4-hidróxi

2-hidróxi, ou 5    2-OCH2CH2OH.

15.    Composto,    sal    e/ou solvato,    de    acordo com

qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de quando R3 é fenil substituído com pelo menos um substituinte independentemente selecionado de -S-metil e

10 -SCH2CH2OH, o referido -S-metil ou -SCH2CH2OH está presente na posição orto do fenil.

16.    Composto,    sal    e/ou solvato,    de    acordo com

qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de R5 e R6 são, cada um, independentemente sele-

15 cionados de H, metil e etil.

17.    Composto,    sal    e/ou    solvato,    de    acordo    com

qualquer    uma    das    reivindicações    de    1    a    16,    CARACTERIZADO

pelo fato de que péO.

18.    Composto,    sal    e/ou    solvato,    de    acordo    com

20    qualquer    uma    das    reivindicações    de    1    a    17,    CARACTERIZADO

pelo fato de que pelo menos um de R2 e R3 é fenil substituído, e em que o referido fenil substituído é substituído com pelo menos um substituinte hidroxila.

19.    Composto,    sal    e/ou    solvato,    de    acordo    com

25    qualquer    uma    das    reivindicações    de    1    a    18,    CARACTERIZADO

pelo fato de ser para uso na medicina.

20.    Composto,    sal    e/ou    solvato,    de    acordo    com

qualquer    uma    das    reivindicações    de    1    a    18,    CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição selecionada do grupo consistindo de:

•    Asma de qualquer tipo, etiologia ou patogêne-se, particularmente asma que é um membro selecionado do

5 grupo consistindo de asma atópica, asma não-atópica, asma alérgica, asma mediada por IgE bronquial atópica, asma bronquial, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca causada por distúrbios patofisiológicos, asma extrinseca causada por fatores ambientais, asma essencial de causa des-10 conhecida ou .inaparente, asm a não-atópica, asma brônquica, asma enfisematosa, asma induzida por exercício, asma induzida por alérgeno, asma induzida por ar frio, asma ocupacional, asma infectiva causada por bactérias, fungos, protozoáriqs ou infecção viral, asma não-alérgica, asma incipiente, sin-15 drome da criança ofegante e bronquiolite,

•    Broncoconstrição crônica ou aguda, bronquite crônica, obstrução das pequenas vias aéreas e enfisema,

•    Doenças das vias aéreas obstrutivas ou infla-matórias de qualquer tipo, etiologia ou patogênese, particu-

20 larmente uma doença das vias aéreas obstrutiva ou inflama-tória que é um membro selecionado do grupo consistindo de pneumonia eosinofilica crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), DPOC que inclui bronquite crônica, enfisema pulmonar ou dispnéia associada ou não-associada com a DPOC, 25 DPOC que é caracterizada pela obstrução das vias aéreas progressiva e irreversível, sindrome da aflição respiratória adulta (ARDS), exacerbação da hiperatividade das vias aéreas

em conseqüência de outra terapia com droga e doença das vias aéreas que está associada com a hipertensão pulmonar,

•    Bronquite de qualquer tipo, etiologia ou patogênese, particularmente bronquite que é um membro sele-

5 cionado de um grupo consistindo de bronquite aguda, bronquite laringotraqueal aguda,    bronquite araquidica, bronquite

catarral, bronquite fibrinosa, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquite produtiva, bronquite por estafilocòcos ou estreptococos e bronquite vesicular,

10    • Injúria, pulmonar aguda,

e

•    Bronquiectasia de qualquer tipo, etiologia ou patogênese, particularmente bronquiectasia que é um membro selecionado do grupo consistindo de bronquiectasia cilín-

15 drica, bronquiectasia saculada, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia cistica, bronquiectasia cistica, bronquiectasia seca e bronquiectasia foli-cular.

21. Composto, sal e/ou solvato, de acordo com 20 qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso de acordo com a reivindicação 20, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença das vias aéreas obstrutiva ou inflamatória de qualquer tipo, etiologia ou patogênese, particularmente uma doença das vias 25 aéreas obstrutiva ou inflamatória que é um membro selecionado do grupo consistindo de pneumonia eosinofilica crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPÒC), DPOC que inclui bronquite crônica, enfisema pulmonar . ou dispnéia

.....terizada pela obstrução das vias aéreas progressiva -e

irreversivel, sindrome da afilção respiratória em adulto (ARDS), exacerbação da hiperatividade das vias aéreas em 5 conseqüência de outra terapia com droga e doença das vias aéreas que está associada com a hipertensão pulmonar.

22. Composto, sal e/ou solvato, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso de acordo com a reivindicação 2110 em que a doença, distúrbio ou condição é a doença puimonar

obstrutiva crônica

(DPOC).

23. Uso

de um

composto, sal e/ou

solvato,

de

acordo com qualquer uma

das

reivindicações

de 1 a

18,

CARACTERIZADO pelo

fato

se

ser para a produção de

um

medicamento para o

tratamento

de uma doença,

distúrbio

ou

condição conforme

definido na reivindicação

20, reivin-

dicação 21 ou reivindicação 22.

24.    Composto, sal e/ou solvãto,    de    acordo com

qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, CARACTERIZADO

20 pelo    fato de    ser para    uso no tratamento    de    uma doença,

distúrbio    ou    condição    mediada por TNF,    ou    uma doença,

distúrbio ou condição mediada por p38.    •

25.    Uso de um composto, sal e/ou    solvato de

acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18,

25 CARACTERIZADO pelo fato se ser para a produção de um medicamento- para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição mediada por TNF, ou uma doença, distúrbio ou condição mediada por p38.

26. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender um composto, sal e/ou solvato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, e um diluente, veiculo ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.

5    27. Método para tratar uma doença, distúrbio ou

condição, conforme definido na reivindicação 20,    21 ou 22,

CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração a um mamifero de uma quantidade eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 18.

10    28. Composto, sal e/ou solvato, CARACTERIZADO

pelo fato de ser conforme aqui revelado.

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Escala 2-teta


CONTAGENS:


CONTAGENS

Escala 2-teta

CONTAGENS;

contagens:

CONTAGENS





http://www.wipo.int/pctdb/images/PCT-IMAGES/23022006/IB2005002574_23022006_gz_en.x4-b.jpg

15/04/2008


"DERIVADOS DE TRIAZOLOPIRIDINILSULFANIL COMO INIBIDORES DA p38 MAP QUINASE"

Composto de fórmula (I), ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável seu (incluindo hidrato); Fórmula (I) e o uso de um composto de fórmula (I) • no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição mediada por TNF, ou uma doença, distúrbio ou condição mediada por p38, particularmente as doenças das vias aéreas alérgicas e não-alérgicas, maio particularmente doenças das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias, preferivelmente doença pulmonar obstrutiva crônica.

1

Ácido cloridrico 4 M em 1,4-dioxano (37,5 mL, 150 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução do produto da preparação 5    (10,75 g, 20,50 mmol) em 1,4-dioxano (12,5 mL)

e a mistura foi agitada por 48 horas em températura

2

ambiente. A mistura foi, a seguir, concentrada in vacuo e o

3

residuo foi agitado em éter dietilico a 0°C por 30 minutos.

4

O precipitado foi. retirado por filtração, lavado

5

completamente com éter dietilico e o sólido foi seco sob

6

vácuo a 40°C por 6 horas para produzir o composto titulo em

7

   94% de rendimento, 5,43 g.

Preparação 1

3-terc-butil-l-[4-(metiltio)fenil]-lH-pirazol-5-amina

8

   Uma mistura de 2-benziloxibenzaldeido e do produto

9

da preparação 25 (10 g, 53,2 mmol) em etanol (350 mL) foi

10

aquecida a 80°C por 15 minutos. G precipitado resultante foi

11

retirado por filtraçâo, lavado completamente com etanol e

12

seco sob vácuo por 18 horas para produzir o composto titulo

13

como um sólido branco com 94% de rendimento.

Preparação 31

6-bromo-3-isopropil-[1,2,4]triazoio[4,3-a]piridina

14

   [4,3-a]piridin-3-il)fenol

15

O composto título foi preparado a partir do produto

16

de preparação 33 e álcool 2-mercaptobenzílico, usando um

17

método similar àquele da preparação 35, como uma espuma

18

marrom pálida com 41% de rendimento.

19

   Preparação 38

20

[2-({3-[2-(benzilóxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-

21

iljtio)feniljmetanol    ;

22

O composto título foi preparado a partir do

23

produto de preparação 34 e álcool 2-mercaptobenzílico, usando

24

um método similar àquele da preparação 35, como um sólido

25

marrom com 57% de rendimento.

26

Preparação 39

27

6-(2-azidomtilfenilsulfanil)-3-isopropil-

28

[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

29

   1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (6,4 g, 42,1

mmol) foi adicionado a uma suspensão gelada do produto da preparação 35    (10,5 g, 35,1 mmol) e difenilfosforilazida

(11,6 g, 42,1 mmol) em tolueno (60 mL) e a mistura foi

30

. [4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]amina 0 composto título foi preparado a partir do produto da preparação 42, usando um método similar àquele da preparação 43. O produto bruto foi redissolvido em metanol e

31

saturado com ácido clorídrico 1 M em éter dietílico para

32

produzir o produto desejado como um sólido branco com 78% de

33

rendimento.

34

Preparação 47

35

4,4-dimetil-3-oxoexanonitrila

36

   Uma suspensão de hidreto de sódio (60% de dispersão

37

em óleo mineral, 3,18 g, 79,4 mmol) em tetraidrofurano (60

38

mL) foi aquecido a 60°C por 1 hora. A mistura reacional foi,

39

a seguir, esfriada até a temperatura ambiente, acetonitrila

40

(4,2 mL, 79,4 mmol) e éster etílico do ácido 2,2-dimetil-

41

butírico [(7,95 g, 61 mmol), J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 2964] em tetraidrofurano (100 mL) foram adicionados -e a mistura foi agitada por 4 horas a 25°C. A mistura foi, a seguir, diluída com-'ácido clorídrico 1 M (100 mL) e a camada

42

O composto título foi preparado a partir do produto

43

da preparação 56, usando o mesmo método que aquele descrito para a preparação 6, como um sólido branco-sujo com 85% de rendimento.

44

metilfenil)-lH-pirazol-5-amina O composto titulo foi preparado de cloridrato de 5-[5-amino^3-(1,1-dimetiletil)-lH-pirazol-l-il]-2-metilfenol (WO 03/005999, p81-p82) e cloreto de terc-butildimetilsili-

45

la, usando o mesmo método que aquele descrito para a preparação 99, como um sólido com 86% de rendimento.

Preparação 101

3-(5-amino-3-terc-butil-lH-pirazol-l-il)fenol

46

piridin-3-il)fenol

47

   0 produto da preparação 46 (3,43 g, 7,22 mmol) foi

48

suspenso em ácido bromidrico (5,7 M em ácido acético

49

glacial, 7 mL, 40 mmol), e a mistura foi agitada em tempera

50

tura ambiente por 18 horas. A mistura reacional foi diluida

51

com éter dietilico (150 mL), agitada em temperatura ambiente

52

por 15 minutos e, a seguir, retirada por filtração. O residuo foi dividido entre diclorometano e solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado, e o precipitado resultante foi retirado por filtração e redissolvido em dicloro-

53

   il]uréia

54

0 produto da preparação 61 (117 mg, 0,50 mmol) foi

55

adicionado a uma solução de N, N'-carbonildiimidazol (405 mg,

56

2,50 mmol) em diclorometano (20 mL) e a mistura foi agitada

57

em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacional

58

foi, a seguir, diluida com água e extraida com diclorometano (3 x 20 mL) . A solução orgânica combinada foi seca em sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. O produto de preparação 46    (142 mg, 0,30 mmol) foi adicionado a uma

59

11}tio)benzil]-N-(3-terc-butil-l-piridin-3-il-lH-pirazol-5-