Composições de hidrazonas e seus derivados e excepientes e composições de hidrazonas e seus derivados com metais e excepientes e seus processos de obtenção

  • Número do pedido da patente:
  • PI 0605472-2 A2
  • Data do depósito:
  • 17/05/2006
  • Data da publicação:
  • 15/01/2008
Inventores:
  • Classificação:
  • A61K 31/15
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Aminas, p. ex. amantadina; / Oximas ( C N O); Hidrazinas ( N N); Hidrazonas ( N N);
    ;

COMPOSIÇÕES DE HIDRAZONAS E SEUS DERIVADOS E EXCEPIENTES E COMPOSIÇÕES DE HIDRAZONAS E SEUS DERIVADOS COM METAIS E EXCEPIENTES E SEUS PROCESSOS DE OBTENÇÃO. A presente invenção caracteriza-se pela obtenção de composições de hidrazonas e seus derivados contendo os grupos NH~ 2~ ou NH ligados ao carbono imínico e com excipientes e seu uso como agentes microbianos e antitumorais citotóxicos. São também objeto da presente invenção composições de hidrazonas e seus derivados contendo os grupos NH~ 2~ ou NH ligados ao carbono imínico com metais e excipientes e seu uso como agentes microbianos e antitumorais citotóxicos. Composições de hidrazonas e seus derivados contendo grupos toluil ou N(R)- toluil no carbono terminal da cadeia e excipientes e composições de hidrazonas e seus derivados contendo grupos toluil ou N(R)-toluil no carbono terminal da cadeia com metais e excipientes aplicados como agentes antitumorais citotóxicos. Composições de hidrazonas e seus derivados com metais e excepientes para redução da dose mínima necessária à atividade farmacológica.

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COMPOSIÇÕES DE HIDRAZONAS E SEUS DERIVADOS E EXCEPIENTES E COMPOSIÇÕES DE HIDRAZONAS E SEUS DERIVADOS COM METAIS E EXCEPIENTES E SEUS PROCESSOS DE OBTENÇÃO.

Hidrazonas (Figura 1) são compostos com uma ampla faixa de aplicações, 5 entre as quais encontram-se inúmeras aplicações farmacológicas. Tiossemicarbazonas (Figura 1, estrutura genérica das semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas) são compostos com uma ampla faixa de aplicações farmacológicas, apresentando atividades antitumoral, antiviral, antibacteriana, antimalária, antituberculose, fungicida, antiparasitária e anticonvulsivante [Beraldo, H.; 10 Gambino, D.; Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 4, 159-165, 2004, West, D.X.; Padhyé, S.B.; Sonawane, P.B., Structure and Bonding, 76, 1 (1991)].

Figura 1 - Estrutura genérica de hidrazonas, semicarbazonas e tiossemicarbazonas:

X = O, S, Ri, R2 = H, alquil, cicloalquil, aril, aril substituído, NH2 R = alquil, cicloalquil, aril, aril substituído (hidrazonas)

15 X = O, S, R3 - NHR’, NR’R” (semicarbazonas)

Figura 2 - Estrutura genérica de hidrazonas, semicarbazonas e tiossemicarbazonas com grupos toluil R3 = o-, m- ou p-toluil; NHR (R = o-, m-, ou p-toluil). Se R1 = piridina: N (1 )pyC=N (2)-N (3)C=XN (4).

Hidrazonas, semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas derivadas de amidas 20 (Figura 3) contendo um grupo NH2 ou um grupo NH no carbono imínico têm sido menos estudadas.

Figura 3 - Estrutura genérica de hidrazonas, semicarbazonas e tiossemicarbazonas derivadas de amidas. Se R1 = piridina: N(1)pyC=N(2)-N(3)C=XN(4).

Recentemente alguns artigos foram publicados relatando aspectos estruturais e 25 característica espectrais de tiossemicarbazonas derivadas de amidas, contendo um grupo amino ligado ao carbono imínico [Holland, Jason P.; Green, Jennifer C.; Dilworth, Jonathan R. Probing the mechanism of hypoxia selectivity of copper bis(thiosemicarbazonato) complexes: DFT calculation of redox potentials and àbsolute acidities in solution. Dalton Transactions (2006), (6), 783-794. CODEN: 30 DTARAF ISSN: 1477-9226. CAN 144:326699 AN 2006:75026 CAPLUS; Castineiras, A.; Garcia, I.; Bermejo, E.; West, D. X. Structures of 2-pyridineformamide thiosemicarbazone and its complexes with cadmium halides. Polyhedron (2000), 19(15), 1873-1880. CODEN: PLYHDE ISSN:0277-5387. CAN 133:368723 AN 2000:634407 CAPLUS; Castineiras, Alfonso; Garcia, Isabel; Bermejo, Elena; West, 35 Douglas X. Structural and spectral studies of 2-pyridineformamide

thiosemicarbazone and its complexes prepared with zinc halides. Zeitschrift fuer Naturforschung, B: Chemical Sciences (2000), 55(6), 511-518. CODEN: ZNBSEN ISSN:0932-0776. CAN 133:216884 AN 2000:516034 CAPLUS; Bermejo, Elena; Castineiras, Alfonso; Garcia-Santos, Isabel; West, Douglas X. Variability in the 5 coordination modes of 2-pyridinecarboxamide thiosemicarbazone (HAm4DH) in some zinc(ll), cadmium(ll), and mercury(ll) complexes. Zeitschrift fuer Anorganische und Allgemeine Chemie (2005), 631(11), 2011-2019. CODEN: ZAACAB ISSN:0044-2313. CAN 144:162828 AN 2005:991026 CAPLUS; Santos, Isabel Garcia; Abram, Ulrich; Alberto, Roger; Lopez, Ezequiel Vazquez; Sanchez, Agustin. 10 Tricarbonyirhenium(l) Complexes with thiosemicarbazone derivatives of 2-acetylpyridine and 2-pyridine formamide showing two unusual coordination modes of tridentate thiosemicarbazone ligands. Inorganic Chemistry (2004), 43(6), 1834-1836. CODEN: INOCAJ ISSN:0020-1669. CAN 140:313926 AN 2004:125086 CAPLUS; Garcia Santos, Isabel; Hagenbach, Adelheid; Abram, Ulrich. Stable gold(lll) 15 complexes with thiosemicarbazone derivatives. Dalton Transactions (2004), (4), 677-682. CODEN: DTARAF ISSN:1477-9226. CAN 140:385066 AN 2004:104949 CAPLUS; Garcia, Isabel; Bermejo, Elena; El Sawaf, Ayman K.; Castineiras, Alfonso; West, Douglas X. Structural studies of metal complexes of 2-pyrídineformamide N(4)-methylthiosemicarbazone. Polyhedron (2002), 21(7), 729-737. CODEN: 20 PLYHDE ISSN:0277-5387. CAN 137:225680 AN 2002:249144 CAPLUS; West, Douglas X.; Swearingen, John K.; El-Sawaf, Ayman K. Copper(ll) complexes of 2-pyridineformamide N(4)-methylthiosemicarbazone. Transition Metal Chemistry (Dordrecht, Netherlands) (2000), 25(1), 80-83. CODEN: TMCHDN ISSN.0340-4285. CAN 132:231061 AN 2000:108892 CAPLUS; West, Douglas X.; Swearingen, John K.; 25 Valdes-Martinez, Jesus; Hemandez-Ortega, Simon; El-Sawaf, Ayman K.; Van Meurs, Frank; Castineiras, Alfonso; Garcia, Isabel; Bermejo, Elena. Spectral and structural studies of iron(lll), cobalt(ll,l!l) and nickel(ll) complexes of 2-pyridineformamide N(4)-methylthiosemicarbazone. Polyhedron 1999), 18(22), 2919-2929. CODEN: PLYHDE ISSN:0277-5387. CAN 132:58343 AN 1999:721220 CAPLUS; Bermejo, 30 Elena; Castineiras, Alfonso; Garcia-Santos, Isabel; Fostiak, Larissa M.; Swearingen, John K.; West, Douglas X. Spectral and structural studies of transition metal complexes of 2-pyridineformamide N(4)-ethylthiosemicarbazone. Zeitschrift fuer Anorganische und Allgemeine Chemie (2005), 631(4), 728-738. CODEN: ZAACAB ISSN:0044-2313. CAN 143:221275 AN 2005:220317 CAPLUS; Bermejo, Elena; 35 Castineiras, Alfonso; Fostiak, Larissa M.; Santos, Isabel Garcia; Swearingen, John K.;

West, Douglas X. Spectral and structura! studies of Zn and Cd complexes of 2-pyridinefonmamide N(4)-ethylthlosemicarbazone. Polyhedron (2004), 23(14), 2303-2313. CODEN: PLYHDE ISSN:0277-5387. CAN 141:387763 AN 2004:732750 CAPLUS; Garcia Santos, Isabel; Abram, Ulrich. Oxorhenium(V) complexes with 5 thiosemicarbazones. Zeitschrift fuer Anorganische und Allgemeine Chemie (2004), 630(5), 697-700. CODEN: ZAACAB ISSN:0044-2313. CAN 141:387695 AN 2004:406597 CAPLUS; Takahashi, Masahiko; Sugawara, Noriyuki. Synthesis of 1,2,4-tríazole derivatives by the reaction of 2-pyridinecarboxamidrazone with heterocumulenes or homophthalic anhydride. Nippon Kagaku Kaishi (1975), (2), 10    334-8. CODEN: NKAKB8 ISSN:0369-4577. CAN 83:43245 AN 1975:443245 CAPLUS;

Malbec, Frederique; Milcent, Rene; Barbier, Geo. Derivatives of 2,4-dihydro-1,2,4-tríazole-3-thione and 2-amino-1,3,4-thiadiazole from thiosemicarbazones of esters. Journal of Heterocyclic Chemistry (1984), 21(6), 1689-98. CODEN: JHTCAD ISSN:0022-152X. CAN 103:22524 AN 1985:422524 CAPLUS; Bhardwaj, Shreesh; 15 Jain, M. C.; Ansari, M. N.; Kaushik, R. D.; Malik, W. U. pH-metric and thermodynamic studies of metal-benzamidothiosemicarbazide interaction. Journal of the Indian Chemical Society (1983), 60(5), 445-6. CODEN: JICSAH ISSN:0019-4522. CAN 99:182428 AN 1983:582428 CAPLUS.

No estado da técnica existem patentes relatando a atividade antimicrobiana de 20 hidrazonas e tiossemicarbazonas, entre as quais citamos:

DE4207400 e DE 4207401 - Compostos hidrazônicos úteis como agentes antimicrobianos. inseticidas, acarícidas, fungicidas, etc., para proteção de plantas e madeiras terapia antibacteriana, , etc. A patente relata a atividade antimicrobiana de hidrazonas (incluindo tiossemicarbazonas) derivadas 2-benzoilpiridina contra uma 25    grande variedade de microorganismos tais como: Aspengi/lus, Alternaria,

Aureobasidium, Chaetomium, Cladosporium, Coniophora, Gliocladium, Lentinus, Paecilomyces, Penicillium, Polyporus, Sclerophoma,, StreptoverticiHium,, Tríchoderma, Tricophyton, Escherícchia, Pseudomonas, Staphilococcus, e Cândida.

EP571857-A, EP571857-A1 e BR9302091 - Descreve a aplicação de 30    tiossemicarbazidas para a proteção de materiais técnicos bem como de

tiossemicarbazidas e tiossemicarbazonas com uma grande variedade estrutural, sua preparação e sua aplicação em composições antimicrobianas na proteção de materiais e de plantas.

WO 85/00955, EP 0153340 A1, IT 1176612 (B) - Descreve a atividade biocida, fungicida e bactericida de tiossemicarbazonas derivadas de piridina ou pirazina e de seus complexos metálicos.

JP37002625 - Relata o uso de 2-formipiridina N(4)-o e N(4)-p-toluil 5 tiossemicarbazona como agentes antituberculose.

Foram encontrados no Estado da Técnica artigos descrevendo a atividade de hidrazonas e seus derivados e/ou tiossemicarbazonas e/ou seus derivados contra Salmonella, dos quais citamos alguns a seguir: Structural, antimicrobial and spectral studies of copper(ll) complexes of 2-benzoylpyridine N(4)-10 phenytthiosemicarbazone. Joseph, Marthakutty; Kuriakose, Mini; Kurup, M. R. Prathapachandra; Suresh, E.; Kishore, Archana; Bhat, Sarita G. Department of Applied Chemistry, Cochin University of Science and Technology, Kochi, Kerala, India. Polyhedron (2006), 25(1), 61-70. Publisher: Elsevier B.V., CODEN: PLYHDE ISSN: 0277-5387. CAN 144:224866 AN 2005:1321674 CAPLUS; Organometaltic-based 15 antibacterial and antifungal compounds: transition metal complexes of 1,1'-diacetylferrocene-derived    thiocarbohydrazone,    carbohydrazone,

thiosemicarbazone and semicarbazone. Chohan, Zahid H.; Pervez, Humayun; Khan, Khalid M.; Supuran, Claudiu T. Department of Chemistry, Bahauddin Zakariya University, Multan, Pak. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry (2005), 20    20(1), 81-88. Publisher: Taylor & Francis Ltd., CODEN: JEIMAZ ISSN: 1475-6366.

CAN 143:165363 AN 2005:204529 CAPLUS; EPR, cyclic voltammetric and biological activities of copper(ll) complexes of salicylaldehyde N(4)-substituted thiosemicarbazone and heterocyclic bases. Bindu, Panampilly; Kurup, Maliyeckal R. Prathapachandra; Satyakeerty, Thonduparambil R. Department of Applied Chemistry, 25 Cochin University of Science and Technology, Kochi, India. Polyhedron (1998), Volume Date 1999, 18(3-4), 321-331. Publisher: Elsevier Science Ltd., CODEN: PLYHDE ISSN: 0277-5387. CAN 130:190935 AN 1999:76909 CAPLUS.

Foram encontradas no Estado de Técnica de patentes descrevendo aplicações de hidrazonas e/ou tiossemicarbazonas como agentes antitumorais, entre as quais 30 citamos algumas:

US 5,869,676 - A invenção relata novas pro-drogas, 3-aminopiridina-2-carboxaldeído tiossemicarbazona (3-AP) e 3-amino-4-metilpiridina-2-carboxaldeído tiossemicarbazona (3-AMP), inibidoras de ribonucleoside difosfato reductase, que possuem maior solubilidade em água, biodisponobilidade e resistência a acetilação do 35 grupo amino in vivo.

US 5,721,259 Descreve um método de tratamento de tumores baseado em compostos de fórmula R-CH=NNHCSNH2, onde o grupo R é uma piridina substituída com grupos amino e alquila.

US 7,019,156 - A invenção relata complexos iônicos de gálio com duas moléculas de 5 tiossemicarbazona de fórmula R1Py-CCH2R2=NN=CSNCH2R3CH2R4,, com grupos R1, R2, R3 e R4 independentes, podendo ser H, C1-C15 alquila, C2-C15 alquenila, C2-C15 alquinila, C3-C16 cicloalquila, C3-C16 cicloalquenila, arila e heterociclos substituídos ou não, bem como a aplicação desses compostos na profilaxia e/ou tratamento de câncer.

10 US 6,989,397 A invenção descreve análogos de 2-piridinocarboxaldeído isonicotinoil hidrazona (PCIH) apropriados para o uso in vivo como agentes quelantes de ferro. O PCIH tem fórmula geral: R1C=ONH=NCR2Py , onde R1 pode ser um grupo aromático ou heterocíclico e R2 pode ser igualmente H ou OH. São objetos dessa patente os compostos (PCIH), seus isômeros e/ou seus sais, composições farmacêuticas e uso 15    desses compostos no tratamento de doenças onde tem-se um excesso de ferro.

No entanto, não foram encontradas no Estado da Técnica quaisquer patentes descrevendo preparações de composições de hidrazonas e/ou seus derivados contendo os grupos NH2 ou NH unidos ao carbono imínico e/ou preparações de composições desses compostos com metais e excipientes, características da presente 20 invenção.

Não foram encontrados no Estado da Técnica patentes ou artigos descrevendo quaisquer aplicações e/ou usos de hidrazonas e/ou seus derivados contendo os grupos NH2 ou NH unidos ao carbono imínico e/ou complexos metálicos desses compostos e/ou de composições desses compostos com excipientes como agentes 25 antimicrobianos e/ou agentes antitumorais citotóxicos, causadores de morte celular por apoptose, característica da presente invenção.

Não foram também encontrados no Estado da Técnica quaisquer patentes a respeito de aplicações de composições farmacêuticas de hidrazonas e seus derivados com metais como formulação para redução de doses e aumento de biodisponibilidade 30 e uso contra infecções causadas por microorganismos ou contra tumores, características da presente invenção.

Não foram ainda encontrados no Estado da Técnica patentes relatando usos de hidrazonas derivadas de 2-formil, 2-acetilpiridina e 2-benzoilpiridina contendo grupos N(4)-orfo, N(4)-mefa ou N(4)-para toluil e/ou seus complexos metálicos e ou 35 composições desses compostos com excipientes como agentes citotóxicos e/ou

antitumorais, causadores de morte celular por apoptose, características da presente invenção.

As salmonelas são bacilos G/am-negativos facultativos da família Enterobacteríaceae. Diversas gastroenterites são causadas por Salmonella. A incidência desta doença é alta, não obstante o fato de que é grande o número de casos não-relatados. Em países de clima quente como o Brasil, as salmoneloses podem ser preocupantes, pois a alta temperatura favorece o crescimento da bactéria. As gastroenterites são, na maioria dos casos, decorrência da ingestão de ovos crus ou mal-cozidos contaminados. Em geral, a doença causa febre, vômitos e fezes mucosas ou sanguinolentas, sendo benigna. Mas a incidência de casos fatais não é rara em crianças e idosos.

Existem mais de 2000 sorotipos diferentes de Salmonella, todos eles patogênicos para o homem. Um sorotipo específico, a Salmonella typhi causa a febre tifóide. Esta doença, sob controle, pode ocorrer em surtos em áreas com saneamento precário, principalmente porque, indivíduos curados desta doença se tomam portadores crônicos da bactéria por meses, anos ou até pela vida toda. Os seres humanos são contaminados por Salmonella quase que exclusivamente devido ao consumo de água e alimentos contaminados, mas a disseminação da bactéria também pode ocorrer por meio de pessoas assintomáticas ou doentes, que excretam a bactéria nas fezes podendo contaminar as mãos [Pelckzar Jr., M.J.; Chan, E.C.S.; Krieg, N.R. Microbiologia, Conceitos e Aplicações, 2a. Ed., vol.2, p. 229-230, 1997, Makron Books].

As boas práticas de higiene, cozimento adequado dos alimentos, medidas sanitárias e inspeção de alimentos processados constituem em medidas profiláticas contra as salmoneloses. A vacina só é disponível contra febre tifóide, mas esta não é administrada como rotina.

Entretanto, enquanto as medidas profiláticas não conseguem atingir a maioria da população brasileira e de outros países, o desenvolvimento de tratamentos para esta doença continua sendo um desafio para a ciência. Embora haja vários agentes antibacterianos em uso como medicamentos, a necessidade de novas substâncias antibióticas é crescente devido a diversos fatores, tais como:

-    o fenômeno da resistência bacteriana, que torna os antibióticos menos potentes com o passar do tempo;

-    o aumento da demanda de antibióticos para pacientes com necessidades especiais (imunossuprimidos, portadores de HIV, diabéticos);

-    o interesse em fármacos mais potentes, que demandem em administração de doses menores, com consequente diminuição de efeitos colaterais;