Derivados de piperazina inibidores de quimiocina e seu uso para tratar miocardite

  • Número do pedido da patente:
  • PI 0413846-5 A8
  • Data do depósito:
  • 20/08/2004
  • Data da publicação:
  • 24/10/2006
  • Prioridade unionista:
  • País Número Data
    ESTADOS UNIDOS ESTADOS UNIDOS 60/497,380 22/08/2003
Inventores:
  • Classificação:
  • A61K 31/495
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Compostos heteroc?clicos; / tendo nitrog?nio como hetero?tomo do anel, p. ex. guanetidina, rifamicinas; / tendo an?is de seis membros com dois ?tomos de nitrog?nio como os ?nicos hetero?tomos de um anel, p. ex. piperazinas;
    ;
    A61P 9/04
    F?rmacos para o tratamento de dist?rbios do sistema cardiovascular; / Agentes inotr?picos, i.e. estimulantes da contra??o card?aca; F?rmacos para defici?ncias do cora??o;
    ;
  • Início da fase nacional:
  • 22/02/2006
  • PCT:
  • Número: US2004027343 Data:20/08/2004
  • WO:
  • Número: 2005/018642 Data: 03/03/2005

"DERIVADOS DE PIPERAZINA INIBIDORES DE QUIMIOCINA E SEU USO PARA TRATAR MIOCARDITE". A presente invenção refere-se a derivados de piperazina de fórmulas Ia Ib, Ic e Id e seus usos para tratar miocardite, onde R^ 1a^, R^ 1b^, R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^, R^ 5^, R^ 6^, R^ 9^, R^ 10^ e Y são como definidos aqui.

Página de 10

Documento

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIPERAZINA INIBIDORES DE QUIMIOCINA E SEU USO PARA TRATAR MIOCARDITE".

O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos Estados Unidos n° de série 60/497.380, depositado em 22 de agosto de 2003, que é incorporado aqui em sua totalidade por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção é direcionada ao uso de derivados de pipe-razina para tratar miocardite.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Miocardite é um processo inflamatório envolvendo o coração freqüentemente causado por um agente infeccioso. Na América do Norte e Europa, viroses são a causa mais comum, enquanto na América do Sul e Central, o protozoário parasítico Trypanosoma cruzi é mais comum e responsável pela maioria dos casos de miocardite mundialmente. Virtualmente qualquer agente infeccioso pode causar miocardite. Outros casos incluem drogas, toxinas, reações alérgicas e certas doenças sistêmicas associadas com vasculite. Enquanto miocardite é um processo insidioso e é geralmente assintomática, pode resultar em insuficiência cardíaca e estudos pós-morte sugerem que miocardite pode ser responsável por até 20% dos casos de morte súbita inesperada em adultos jovens. Dados recentes têm também ainda resistido à ligação causai suspeita entre miocardite viral e desenvolvimento posterior de cardiomiopatia dilatada idiopática.

O entendimento atual dos mecanismos básicos de miocardite deriva largamente de modelos experimentais nos quais camundongos são infectados com um vírus cardiotrópico. O mecanismo primário para danos cardíacos em miocardite é suposto ser uma reação imunológica mediada por célula aos antígenos associados com o próprio agente patogênico ou às mudanças na superfície da célula de miócito induzida pelo agente. Auto-imunidade humoral foi também mostrada estar envolvida. A reposta celular inicial é caracterizada por infiltração de células assassinas naturais e macró-fagos com liberação subseqüente de citocinas pró-inflamatórias incluindo interleucinas 1 e 2, fator de necrose de tumor e interferon gama. Posteriormente no curso de miocardite experimental linfócitos T citotóxicos podem ser encontrados bem como linfócitos B com produção de anticorpos antimiocár-dicos.

Descobertas em pacientes com miocardite também suportam mecanismos imunológicos para os danos cardíacos observados e desenvolvimento subseqüente de insuficiência cardíaca. Esses incluem: um desequilíbrio entre células T auxiliares e citotóxicas; expressão miocárdica aumentada de antígenos de maior histocompatibilidade em amostras de biópsia; superexpressão de moléculas de adesão celular sobre miócitos; e auto-anticorpos circulantes direcionados contra proteínas miocárdicas algumas das quais interagem com antígenos virais (mimetismo molecular). Os efeitos da reação imune no coração dependerão se a resposta é autolimitada resultando em depuração eficaz do agente etiológico e reparo do dano cardíaco ou se a resposta é prolongada e exagerada resultando em necrose de mióci-to progressiva, fibrose e remodelagem patológica.

Os aspectos clínicos de miocardite são bastante variáveis. A maioria dos pacientes com inflamação focal é relativamente assintomática e pode demonstrar somente anormalidades eletrocardiográficas menores. Outros com inflamação mais extensa podem apresentar-se com dilatação ven-tricular e insuficiência cardíaca leve a moderada. Um subgrupo menor de pacientes manifestaram rapidamente cardimiopatia dilatada progressiva e severa, insuficiência cardíaca fulminante. Outros ainda apresentarão arritmi-as atriais ou ventriculares, ou bloqueio cardíaco átrio-ventricular.

O tratamento da miocardite é largamente suportante e direcionado nas manifestações sistêmicas da doença. Todos os pacientes com suspeita de miocardite e sinais e sintomas de insuficiência cardíaca devem ser hospitalizados e tratados em uma unidade equipada com monitorização eletrocardiográfica contínua. O tratamento da insuficiência cardíaca inclui uso de diuréticos, inibidores de enzima de conversão de angiotensina ou antagonistas de receptor, e beta-bloqueadores após estabilização inicial do paciente. Em pacientes com insuficiência cardíaca moderada a severa, cui-

dado suportante pode incluir uso de drogas vasodilatadoras e inotrópicas parenterais e possivelmente implantação de um dispositivo de auxílio ventri-cular mecânico temporário. Drogas antiarritmicas podem ser necessárias para suprir arritmias atriais ou ventriculares graves e um marcapasso pode 5 ser requerido em casos de bloqueio cardíaco completo. Visto que as conse-qüências a longo prazo de miocardite são atribuídas a uma reação imune humoral e celular exagerada drogas antiinflamatórias e imunossupressoras podem ser de benefício. Enquanto estudos clínicos descontrolados de agentes imunossupressores sustentam um tal método, até hoje, experiências 10 controladas de placebo de prednisona sozinha e em combinação com ci-closporina e de globulina imune intravenosa têm falhado para demonstrar um efeito benéfico sobre a função ventricular. Deseja-se que melhor entendimento dos agentes etiológicos e resposta imune em miocardite leve a métodos farmacológicos mais seletivos para prevenir insuficiência cardíaca 15 progressiva e desenvolvimento de cardiomiopatia dilatada no futuro próximo.

Derivados de piperazina de fórmulas Ia, Ib, Ic e Id são descritos na Patente dos Estados Unidos n° 6.207.665 e WO 98/56771 (a totalidade de cada desses documentos é incorporada aqui por referênciajcomo sendo úteis como agentes antiinflamatórios em vista de sua capacidade de inibir 20 quimiocinas, MIP-1a e RANTES:

(Ia)

(Ib)

(Ic)


r3/

Rt

(Id)


enantiômeros, diastereômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis destes onde:

R1a é um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em oxo, halo, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, ci-5 cloalquilaminoalquila, (cicloalquilalquil)aminoalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, aralquenila, formila, formilalquila, hidroxialquila, hi-droxialquenila, hidroxialquinila, (hidróxi)aralquila, (hidróxi)cicloalquilalquila, mercaptoalquila, cianoalquila, haloalquilcarbonilaminoalquila, (alcóxi) aralquila, alcoxialquila, ariloxialquila, aralcoxialquila, alquiltioalquila, alquilsulfinilal-10 quila, alquilsulfonilalquila, hidroxialquiltioalquila, aminoalquila, monoalquila-minoalquila, dialquilaminoalquila, monoarilaminoalquila, monoaralquilamino-alquila, alquilcarbonilaminoalquila, (alquilcarbonil)(alquil)aminoalquila, azido-alquila, ureidoalquila, monoalquilureidoalquila, dialquilureidoalquila, (alcoxi-carbonilalquil)ureidoalquila, alcoxicarbonilaminoalquila, hidroxialquilaminoal-15 quila, ariloxialquilcarboniloxialquila, alcoxialquilcarboniloxialquila, aralcoxial-quilcarboniloxialquila, alquilcarbonila, alquilcarbonilalquila, carbóxi, alcoxi-carbonila, aralcoxicarbonila, aralquilcarbonila, aminocarbonila, monoalquila-minocarbonila, dialquilaminocarbonila, monoarilaminocarbonila, monoaralqui-laminocarbonila, carboxialquila, alcoxicarbonilalquila, aralcoxicarbonilalquila, 20 aminocarbonilalquila, monoalquilaminocarbonilalquila, dialquilaminocarboni-lalquila, monoarilaminocarbonilalquila, monoaralquilaminocarbonilalquila, arilsulfonila, heterociclila e heterociclilalquila;

R2 é um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, hidroxissulfonila, halo, alquila, 25 mercapto, mercaptoalquila, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsufonila, alquiltioalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila, alcóxi, arilóxi, haloalquila, formila, formilalquila, nitro, nitroso, ciano, aralcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, (hidróxi)cicloalquilalquila, cicloalquilamino, cicloalquilamino-alquila, (cicloalquilalquil)amino, (cicloalquialquil)aminoalquila, cianoalquila,

alquenila, alquinila, arila, aralquila, aralquenila, hidroxialquila, (hidróxi) aral-quila, hidroxialquiltioalquila, hidroxialquenila, hidroxialquinila, alcoxialquila, (alcóxi)aralquila, ariloxialquila, aralcoxialquila, amina, monoalquilamino, dial-quilamino, monoarilamino, monoaralquilamino, aminoalquila, monoalquilami-5 noalquila, dialquilaminoalquila, hidroxialquilaminoalquila, monoarilaminoal-quila, monoaralquilaminoalquila, alquilcarbonilamino, (alquilcarbonil)(alquil) amino, alquilcarbonilaminoalquila, (alquilcarbonil)(alquil)aminoalquila, alcoxi-carbonilamino, (alcoxicarbonil)(alquil)amino, alcoxicarbonilaminoalquila, (al-coxicarbonil)(alquil)aminoalquila, carbóxi, alcoxicarbonila, aralcoxicarbonila, 10 alquilcarbonila, alquilcarbonilalquila, arilcarbonila, arilcarbonilalquila, aralquil-carbonila, aralquiicarbonilalquila, carboxialquila, alcoxicarbonilalquila, aralco-xicarbonilalquila, alcoxialquilcarboniloxialquila, aminocarbonila, monoalqui-laminocarbonila, dialquilaminocarbonila, monoarilaminocarbonila, monoaral-quilaminocarbonila, aminocarbonilalquila, monoalquilaminocarbonilalquila, 15 dialquilaminocarbonilalquila, monoarilaminocarbonilalquila, monoaralquilami-nocarbonilalquila, amidino, guanidino, ureído, monoalquilureído, dialquilureí-do, ureidoalquila, monoalquilureidoalquila, dialquilureidoalquila, heterociclila e heterociclilalquila;

R3 é um sistema de anel carbocíclico substituído por um ou 20 mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, hidroxissulfonila, halo, alquila, mercapto, mercaptoal-quila, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquiltioalquila, al-quilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila, alcóxi, hidroxialcóxi, arilóxi, haloalquila, formila, formilalquila, nitro, nitroso, ciano, aralcóxi, haloalcóxi, aminoalcóxi, 25 cicloalquila, cicloalquilalquila, (hidróxi)cicloalquilalquila, cicloalquilamino, ci-cloalquilaminoalquila, cianoalquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, aralquenila, hidroxialquila, (hidróxi)aralquila, (monoalquiíamino)aralquila, (hidro-xialquil)tioalquila, hidroxialquenila, hidroxialquinila, alcoxialquila, (alcóxi) a-ralquila, ariloxialquila, aralcoxialquila, amina, monoalquilamino, dialquilamino, 30 monoarilamino, monoaralquilamino, aminoalquilamino, heterociclilamino, (ci-cloalquilalquil)amino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquenilcar-bonilamino, cicloalquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonila-

mino, haloalquilcarbonilamino, alcoxialquilcarbonilamino, alcoxicarbonilal-quilcarbonilamino, (alquilcarbonil)(alquil)amino, (alcoxicarbonil)(alquil)amino, alquilsulfonilamino, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalqui-la, hidroxialquilaminoalquila, monoarilaminoalquila, monoaralquilaminoalqui-5 Ia, alquilcarbonilaminoalquila, arilcarbonilaminoalquila, (alquilcarbonil)(alquil) aminoalquila, (cicloalquilalquil)aminoalquila, alcoxicarbonilaminoalquila, alco-xicarbonilalquilcarbonilaminoalquila, (alcoxicarbonil)(alquil)aminoalquila, al-quilsulfonilaminoalquila, (alquilsulfonil)(alquil)aminoalquila, arilsulfonilamino-alquila, (arilsulfonil)(alquil)aminoalquila, heterociclilaminoalquila, carbóxi, al-10 coxicarbonila, aralcoxicarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, aralquilcarboni-la, (hidroxialcóxi)carbonila, carboxialquila, alcoxicarbonilalquila, aralcoxicar-bonilalquila, alcoxialquilcarboniloxialquila, dialquilaminocarboniloxialquila, alquilcarbonilalquila, arilcarbonilalquila, aralquilcarbonilalquila, aminocarboni-la, monoalquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, monoarilaminocarboni-15 Ia, monoaralquilaminocarbonila, (aminocarbonilalquil)aminocarbonila, (mo-noalquilaminocarbonilalquil)aminocarbonila, (carboxialquil)aminocarbonila, (alcoxicarbonilalquil)aminocarbonila, (aminoalquil)aminocarbonila, (hidroxial-quil)aminocarbonila, aminocarbonilalquila, monoalquilaminocarbonilalquila, dialquilaminocarbonilalquila, monoarilaminocarbonilalquila, monoaralquilami-20 nocarbonilalquila, amidino, hidroxiamidino, guanidino, ureído, monoalquilure-ído, monoarilureído, monoaralquilureído, monohaloalquilureído, (monoalquil) (monoaril)ureído, dialquilureído, diarilureído, (haloalquilcarbonil)ureído, urei-doalquila, monoalquilureidoalquila, dialquilureidoalquila, monoarilureidoalqui-la, monoaralquilureidoalquila, monohaloalquilureidoalquila, (haloalquil)(alquil) 25 ureidoalquila, (alcoxicarbonilalquil)ureidoalquila, glicinamido, monoalquilglici-namido, aminocarbonilglicinamido, (alcoxialquilcarbonil)glicinamido, (amino-carbonil)(alquil)glicinamido, (alcoxicarbonilalquilcarbonil)(alquil)glicinamido, (alcoxicarbonilaminoalquilcarbonil)glicinamido, arilcarbonilglicinamido, (aril-carbonil)(alquil)glicinamido, (monoaralquilaminocarbonil)glicinamido, (mono-30 aralquilaminocarbonil)(alquil)glicinamido, (monoarilaminocarbonil) glicinamido, (monoarilaminocarbonil)(alquil)glicinamido, glicinamidoalquila, alaninami-do, monoalquilalaninamido, alaninamidoalquila, heterociclila e heterociclilal-quila;

ou R3 é um sistema de anel heterocíclico substituído por um mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, halo, alquila, alquilsulfonila, arilsulfonila, alcóxi, hidro-5 xialcóxi, haloalquila, formila, nitro, ciano, haloalcóxi, alquenila, alquinila, arila, aralquila, amina, monoalquilamino, dialquilamino, monoarilamino, monoaral-quilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquenilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, alcoxial-quilcarbonilamino, alcoxicarbonilalquilcarbonilamino, (alquilcarbonil)(alquil) 10 amino, (alcoxicarbonil)(alquil)amino, alquilsulfonilamino, aminoalquila, mono-alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alquilcarbonilaminoalquila, arilcarbo-nilaminoalquila, (alquilcarbonil)(alquil)aminoalquila, alcoxicarbonilaminoalqui-la, carbóxi, alcoxicarbonila, aralcoxicarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, aralquilcarbonila, aminocarbonila, monoalquilaminocarbonila, dialquilamino-15 carbonila, monoarilaminocarbonila, aminocarbonilalquila, monoalquilamino-carbonilalquila, dialquilaminocarbonilalquila, monoarilaminocarbonilalquila, guanidino, ureído, monoalquilureído, ureidoalquila, monoalquilureidoalquila, e glicinamido;

R4 é -O-, -N(R7)-, -C(R8)2-ou uma ligação;

20    R5 é uma cadeia de alquileno ou uma cadeia de alquilideno, ou,

se R4 for uma ligação, R5 será uma cadeia de alquilideno opcionalmente substituída por arila ou -N(R7)2;

R6 é -C(O)-, -C(S)-, -CH2-ou uma ligação; cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo 25 em hidrogênio, alquila, arila, aralquila, alquilcarbonila, alquilcarbonilalquila, aralquilcarbonila, aralquilcarbonilalquila, aminocarbonila, monoalquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, e alcoxicarbonila; e

cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, aralquila, hidróxi, alcóxi, hidroxialquila, alcoxial-30 quila, amina, monoalquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilalquilcarbonilamino, (alquil-