Preparação de compostos entre as ciclodextrinas e seus derivados e compostos de bismuto e seus derivados, composições farmacêuticas e produtos dessas composições e uso como agentes antibacterianos

  • Número do pedido da patente:
  • PI 0504979-2 A2
  • Data do depósito:
  • 30/09/2005
  • Data da publicação:
  • 12/06/2007
Inventores:
  • Classificação:
  • C07D 405/12
    Compostos heteroc?clicos contendo ao mesmo tempo um ou mais heteroan?is tendo ?tomos de oxig?nio como os ?nicos hetero?tomos do anel e um ou mais an?is tendo ?tomos de nitrog?nio como os ?nicos hetero?tomos do anel; / contendo dois heteroan?is; / ligados por uma cadeia contendo hetero?tomos como elos da cadeia;
    ;
    A61K 31/724
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos org?nicos; / Carboidratos; A??cares; Derivados dos mesmos; / Polissacar?deos, i.e. tendo mais de cinco radicais sacar?dios ligados entre si por liga??es glicos?dicas; Seus derivados, p. ex. ?teres, ?steres; / Glicans; / Ciclodextrinas;
    ;

PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS ENTRE AS CICLODEXTRINAS E SEUS DERIVADOS E COMPOSTOS DE BISMUTO E SEUS DERIVADOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E PRODUTOS DESSAS COMPOSIÇÕES E USO COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS. A presente invenção caracteriza-se pela preparação de compostos entre ciclodextrinas e seus derivados e compostos de bismuto e seus derivados, composições farmacêuticas e produtos dessas composições e uso como agentes antibacterianos. Uma outra característica dos compostos aqui reivindicados, quando testados em culturas de bactérias gram negativas é a redução da concentração inibitória mínima (MIC) de 64 g/mL para citrato de bismuto, para 32 g/mL para os compostos entre o citrato de bismuto/-ciclodextrina e citrato de bismuto/-ciclodextrina mostrando um aumento de eficácia e da biodisponibilidade dos compostos nos sistemas biológicos. Quando testados os compostos em culturas de bactérias gram positivos permitiram a diminuição da concentração inibitória mínima (MIC) de 32 g/mL para o citrato de bismuto a 16 g/mL, Quando usados os compostos entre citrato de bismuto e a hidroxi-propil--ciclodextrina. Outra característica é a especificidade dos compostos entre citrato de bismuto e hidroxipropil--ciclodextrina contra bactérias gram positivos e especificidade dos compostos entre citrato de bismuto e -ciclodextrina e citrato de bismuto e -ciclodextrina contra bactérias gram negativas. Caracteriza-se também pelo uso no tratamento de infecções contra doenças periodontal , úlceras, grastrites, infecções dérmicas, infeccções oculares, doenças gastrointestinais, halitoses, placa dentária e infecções de ouvido e outras infecções bacterianas.

Página de 4

Documento

'•j • o


• •


» » #


• • • • • •


“Preparação de compostos entre as ciclodextrinas e seus derivados e compostos de bismuto e seus derivados, composições farmacêuticas e produtos dessas composições e uso como agentes antibacterianos”.

A presente invenção caracteriza-se pela preparação de compostos entre as 5 ciclodextrinas e seus derivados e os compostos de bismuto e seus derivados, composições farmacêuticas e produtos dessas composições e uso como agentes antibacterianos.

Uma das características da presente invenção é o aumento da solubilidade em ,    água dos compostos de bismuto após a formação de complexos com as ciclodextrinas de

10    estequiométria 1:1, não limitante. Esse aumento de solubilidade fomece um aumento da

\ biodisponibilidade e uma diminuição das concentrações mínimas inibitórias.

\    Uma outra característica da presente invenção é o uso compostos de bismuto e

seus derivados com ciclodextrinas e seus derivados como agentes antibacterianos no tratamento de doenças gstrointestinais, halitoses, placa bacteriana, tratamento ocular, 15 doença periodontal, infecções de ouvido, das feridas da derme e outras infecções I    bacterianas, misturados a excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em solução ou no

■'?    estado sólido.

i' \

i

> \    Os compostos de bismuto e derivados com ciclodextrinas e seus derivados da

presente invenção são úteis em composições farmacêuticas com carregadores .v A20 convencionais ou veículos, para a administração a humanos e animais em dosagens nas \    formas de tabletes, pastilhas, goma de mascar, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, soluções

\ ou suspensões não parenterais estéreis, soluções ou suspensões orais, suspensões óleo \. em água ou água em óleo, emulsões, e as quantidades necessárias dos princípios ativos.

Ainda reivindica-se o uso de nano ou micropartículas ou nano ou 25 microcápsulas contendo ou carreando compostos entre as ciclodextrinas e seus derivados e os compostos de bismuto e seus derivados, na base de polímeros bucoadesivos, géis, alginatos, ou polímereros biodegradáveis como PLA, PLGA ou suas misturas para a liberação controlada dos compostos de bismuto. Esses dispositivos podem ser para ação local, implantáveis ou de uso sistêmico.

A gastrite é uma doença benigna que acomete o estômago e o duodeno em determinadas pessoas e em alguns períodos e é hoje considerada a segunda infecção

mais prevalente do homem, suplantada apenas pela cárie dentária [L.G. V. Coelho, Helicobacter pylori e afecções associadas IN: Mineis M. Gastroenterologia & Hepatologia. 3a Ed. São Paulo; Lemos; 2002, p.331-358]

Gastrite e úlcera são doenças multifatoriais, ou seja, têm vários fatores 5 determinantes. A alimentação e o stress emocional são os mais importantes seguidos pela hereditariedade e costumes raciais.

Até o final do século XEX, estudiosos acreditavam que microorganismos não sobreviveríam no estômago, devido ao seu baixo pH. No século XX, Doenges informou sobre a presença de uma bactéria espiral, denominada Helicobacter pylori em cerca de 10    50% dos estômagos analisados [J.L. Doengues, Arch. Pathol. Lab. Med. 27 (1939) 469],

Em 1983, B. J. Marshall e J. R. Warren identificaram um bacilo curvilíneo, o cultivaram em um meio de cultura e se infectaram. Após um período de tempo eles apresentavam os sintomas dolorosos da gastrite, comprovando assim, a primeira evidência da ação da H. pylori como causadora de gastrite [J.R. Warren, B. Marshall, Lancet 1 (1983) 1273; 15 B. Marshall, J. Armstrong, D. McGechie, R. Gancy, Med.J. Austr. 142 (1985) 436]

Helicobacter pylori é um bastonete gram-negativo que coloniza o muco da superfície luminal do epitélio gástrico. A infecção por H. pilory causa uma gastrite inflamatória e hipoteticamente contribui para úlcera péptica, linfoma gástrico e adenocarcinoma [Goodman & Gilman, As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Ed. 20 Mc. Graw Hill, 9a Edição, 663-670], A infecção por H. pilory é muito comum, com uma prevalência de cerca de 20% nos caucasianos com 30 anos e maior nos hipânicos e negros. A prevalência aumenta com a idade.

Estudiosos descobriram que H. pylori causa quase todas as úlceras pépticas, cerca de 80% das úlceras gástricas e mais de 90% das úlceras duodenais. Essa bactéria 25 debilita o muco protetor do estômago e do duodeno, permitindo assim que o ácido gástrico entre em contato com a mucosa. Tanto o ácido como a bactéria irritam o protetor gastroduodenal e causam as úlceras. A bactéria é capaz de sobreviver em faixas de pH baixo porque segrega enzimas que neutralizam o ácido.

Seu contágio se dá por contato direto entre as pessoas e através de alimentos e 30 água contaminada. Em seu tratamento são empregados medicamentos que bloqueiam a produção natural de ácido do estômago temporariamente, até que o revestimento do estômago se recupere. Em alguns casos é necessário o uso de antibiótico, compostos de

bismuto ou inibidores da bomba de prótons para erradicar a bactéria. O tratamento somente com compostos de bismuto não requer o uso de inibidores da bomba de prótons, já que esses compostos são ativos mesmo em meio ácido. O tratamento usual inclui uma combinação de todos esses medicamentos. Atualmente, o tratamento comprovado mais efetivo tem duração de duas semanas e é denominado terapia tripla. O tratamento indica o uso de dois antibióticos para combater a bactéria e um supressor de ácido ou protetor do epitélio gástrico. A terapia com agentes únicos das infecções por H. pilory provou ser relativamente ineficaz in vitro e levou ao surgimento de linhagens de H. pilory que são farmaco-resistentes, especialmente ao metronidazol e ao tinidazol (devido à atividade de uma nitrorredutase mutante). Tanto a amoxilina quanto a claritromicina são eficazes em alguns pacientes. Devido à resistência desenvolvida pelo H. pilory, múltiplos fármacos são necessários em alguns pacientes. A resistência é menos problemática quando o metronidazol é combinado com bismuto e um segundo antibiótico. Os compostos de bismuto não têm capacidade substancial para neutralizar o ácido gástrico [Goodman & Gilman, As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Ed. Mc. GrawHill, 9“ Edição, 663-670]..

No estado da técnica encontra-se que os compostos de bismuto apresentam atividade antibacteriana no tratamento de doenças gastrointestinais, halitoses, no tratamento ocular e das feridas dérmicas

As patentes existentes relatando a atividade antibacteriana de compostos de bismuto estão descritas a seguir.

Patente US6902738: “Topical oral dosage forms containing bismuth comopunds” [Gubler; Scott A., 2005]: Foram preparadas dosagens orais, as quais contêm os compostos do bismuto, entre os quais o complexo sulfato de ciclodextrina, (um sal de ciclodextrina com bismuto), que são úteis para combater a Helicobacter pylori e outras infecções bacterianas que causadoras de halitoses, doenças gastrintestinais, assim como para o tratamento de feridas oculares e dérmicas.

W02003097011-A; W02003097011-A1; AU2003241464-A1: “Treatment of gastroesophageal reflux disease, symptomatic gastroesophageal reflux disease and symptomatic duodenal ulcer disease involves administering at least one proron pump inhibitor” [Barth J, Ieni J., 2004], Foram preparadas novas formulações farmacêuticas para o tratamento do refluxo gastresofágico ou da doença úlcera duodenal sintomática as quais envolvem a administração de compostos de bismuto e ao menos um inibidor da bomba protônica. Uma das formulações envolve dois inibidores de bomba de próton, antagonista de histamina, antiácido, um composto de bismuto, sulcralfat, cisapride, misoprostol, uma droga antiinflamatória não estereoidal, agente antiviral, agente antifúngico e ciclodextrina.

US6372784-B1 [Athanikar N. K. 2002]: “Bismuth-containing topical compositions, useful in treating comeal and dermal wounds e.g. diaper rash and acne vulgaris, by stimulating release of growth factors” A patente descreve a preparação de composições tópicas contendo bismuto, algumas das quais com sulfato de ciclodextrina (um sal de ciclodextrina com bismuto) úteis para tratar feridas na córnea e na derme, estimulando a liberação de fatores do crescimento.

Foram encontradas, no estado da técnica, formulações de subcitrato de bismuto coloidal, subcitrato de bismuto, citrato de bismuto, salicilato de bismuto, subsalicilato de bismuto, subnitrato de bismuto, subcarbonato de bismuto, tartarato de bismuto, subgalato de bismuto, aluminato de bismuto, polissulfatos de bismuto, compostos de polihidroxi bismuto, subascorbato de bismuto e sulfato de ciclodextrina com bismuto.

No entanto não foram encontrados quaisquer relatos de formulações de compostos (de inclusão ou de associação) de bismuto com a-ciclodextrina (a-CD), p-ciclodextrina (P-CD) ou hidroxipropil-P-ciclodextrina (HP-P-CD) e seus derivados ou quaisquer outras ciclodextrinas e não foram encontrados relatos de atividade de desses complexos de inclusão ou associação entre compostos de bismuto com ciclodextrinas contra bactérias gram positivas ou gram negativas, características da presente invenção.

Um fármaco pode ser quimicamente modificado para alterar suas propriedades como biodistribuição, farmacocinética e solubilidade. Vários métodos têm sido usados para aumentar a solubilidade e estabilidade das drogas, entre os quais o uso de solventes orgânicos, emulsões, lipossomas, ajuste do pH, modificações químicas e complexação com um agente encapsulante apropriado como as ciclodextrinas.

As ciclodextrinas são compostos da família dos oligossacarídeos cíclicos que incluem seis, sete ou oito unidades de glicopiranose. Devido a interações espaciais, as ciclodextrinas formam uma estrutura cíclica na forma de cone truncado com uma cavidade interna apoiar. Trata-se de compostos quimicamente estáveis, que podem ser modificados de maneira regiosseletiva. As ciclodextrinas (hospedeiros) formam complexos com várias moléculas hidrófobas (convidados) incluindo-as de forma completa ou parcial na cavidade. As ciclodextrinas têm sido usadas para a solubilização e encapsulação de drogas, perfumes e aromatizantes como descrito na literatura [Szejtli, J., Chemical Reviews, 98, 1743 1998; Szejtli, J., J. Mater. Chem., 7, 575 (1997)]. Conforme estudos detalhados de toxicidade, mutagenecidade, teratogenecidade e carcinogenecidade das ciclodextrinas, essas se apresentam com baixa toxicidade [Rajewski, R.A.; Stella, V.; J. Pharmaceutical Sciences, 85, 1142 1996], em especial a hidroxipropil-P-ciclodextrina [Szejtli, J. Cyclodextrins: Properties and aplications. Drug Investig., 2(suppl. 4):1J 1990], Exceto para altas concentrações de alguns derivados, que provocam danos aos eritrócitos, esses produtos em geral não acarretam riscos à saúde. A utilização das ciclodextrinas como aditivos em alimentos já foi autorizada em países como o Japão e a Hungria, e para aplicações mais específicas, na França e na Dinamarca. Além disto, são obtidas de uma fonte renovável da degradação do amido. Todas essas características constituem uma motivação crescente para a descoberta de novas aplicações.

A estrutura da molécula de ciclodextrina é semelhante à de um cone truncado, de simetria aproximadamente C„. As hidroxilas primárias ficam localizadas no lado mais estreito do cone e as hidroxilas secundárias no lado mais largo. Apesar da estabilidade conferida ao cone pelas ligações de hidrogênio intramoleculares, este é flexível o suficiente para permitir um considerável desvio da forma regular.

As ciclodextrinas são moderadamente solúveis em água, metanol e etanol, e prontamente solúveis em solventes polares apróticos, como dimetil sulfóxído, dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e piridina.

Numerosos trabalhos existem no estado da técnica sobre os efeitos de aumento da solubilidade de convidados pouco solúveis em água, através de sua inclusão em ciclodextrinas. As características físico-químicas foram bem descritas, assim como a estabilidade dos compostos de inclusão. [Szejtli, J., Chemical Reviews, 98, 1743 1998; Szejtli, J., J. Mater. Chem., 7, 575, 1997],

O desenvolvimento de novas formulações farmacêuticas tende a modificar, a curto prazo, o conceito atual de medicamento. Assim, têm surgido nos últimos anos diversos sistemas de administração de fármacos com a finalidade de modelar a cinética de liberação, melhorar a absorção, aumentar a estabilidade do fármaco ou dirigí-lo para uma determinada população celular. Desta maneira surgem as composições poliméricas, as ciclodextrinas, os lipossomas, as emulsões, as múltiplas emulsões, que servem como carregadores dos princípios ativos. Essas formulações podem ser administradas via injeção intramuscular, injeção intravenosa, subcutânea, formulação oral, inalação ou como dispositivos que possam ser implantados ou injetados.

A presente invenção caracteriza-se pela obtenção de compostos de bismuto e seus derivados com ciclodextrinas e seus derivados, como exemplos não limitantes a-ciclodextrina (a-CD), P-ciclodextrina (P-CD) e hidroxipropil-P-ciclodextrina (HP-P-CD) e seus derivados que, testados em bactérias gram-positivas permitiram a redução da concentração inibitória mínima (MIC) de 32 pg/mL para o citrato de bismuto a 16 pg/mL, quando usados os compostos entre citrato de bismuto e a hidroxi-propil-P-ciclodextrina., o que pode significar aumento da biodisponibilidade dos compostos nos sistemas biológicos.

A presente invenção caracteriza-se pela obtenção de compostos de bismuto e seus derivados com ciclodextrinas e seus derivados, como exemplos não limitantes a-ciclodextrina (a-CD), P-ciclodextrina (P-CD) e hidroxipropil-P-ciclodextrina (HP-P-CD) e seus derivados que, testados em culturas de bactérias gram positivas mostraram a atividade de citrato de bismuto/p-ciclodextrina similar à atividade do citrato de bismuto livre em 64 pg/mL.

A presente invenção caracteriza-se pela obtenção de compostos de bismuto e seus derivados com ciclodextrinas e seus derivados, como exemplos não limitantes a-ciclodextrina (a-CD), P-ciclodextrina (P-CD) e hidroxipropil-P- ciclodextrina (HP-P-CD) e seus derivados que, testados em culturas de bactérias gram negativas permitiram a redução da concentração inibitória mínima (MIC) de 64 pg/mL para citrato de bismuto, para 32 pg/mL para os compostos entre o citrato de bismuto/a-ciclodextrina e citrato de bismuto/P-ciclodextrina, mostrando um aumento de eficácia e da biodisponibilidade dos compostos nos sistemas biológicos.

A presente invenção caracteriza-se pela obtenção de compostos de bismuto e seus derivados com ciclodextrinas e seus derivados, como exemplos não limitantes a-ciclodextrina (a-CD), p-ciclodextrina (P-CD) e hidroxipropil-P- ciclodextrina (HP-P-CD) e seus derivados com especificidade dos compostos entre citrato de

bismuto/hidroxipropil-P-ciclodextrina contra bactérias gram positivas e especificidade dos compostos entre citrato de bismuto/a-ciclodextrina e citrato de bismuto/p-ciclodextrina contra bactérias gram negativas.

A presente invenção caracteriza-se ainda pelo aumento da eficácia de novos agentes antibacterianos constituídos de compostos de bismuto e seus derivados com ciclodextrinas e seus derivados, como exemplos não limitantes a-ciclodextrina (a-CD), p-ciclodextrina (J3-CD) e hidroxipropil-P- ciclodextrina (HP-P-CD) e seus derivados no tratamento de doenças gastrointestinais (esofagites, enterite, diarréia, pancreatite), infecção no ouvido médio, halitoses, infecções oculares e feridas dérmicas de compostos de bismuto e seus derivados com ciclodextrinas e seus derivados, quando comparadas aos componentes livres.