Método para o tratamento ou prevenção de sintomas de vasomotores em um paciente com necessidade do mesmo

  • Número do pedido da patente:
  • PI 0315314-2 A2
  • Data do depósito:
  • 15/10/2003
  • Data da publicação:
  • 16/08/2005
  • Prioridade unionista:
  • País Número Data
    ESTADOS UNIDOS ESTADOS UNIDOS 10/684,777 14/10/2003
    ESTADOS UNIDOS ESTADOS UNIDOS 60/418,591 15/10/2002
Inventores:
  • Classificação:
  • A61P 9/00
    F?rmacos para o tratamento de dist?rbios do sistema cardiovascular;
    ;
    A61K 31/381
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Compostos heteroc?clicos; / tendo enxofre como hetero?tomo de um anel; / tendo an?is de cinco membros;
    ;
    A61P 5/00
    F?rmacos para o tratamento de dist?rbios do sistema end?crino;
    ;
    A61K 31/13
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Aminas, p. ex. amantadina;
    ;
    A61K 31/167
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Amidas, p. ex. ?cidos hidrox?micos; / tendo an?is arom?ticos, p. ex. colchicina, atenolol, progabida; / tendo o ?tomo de nitrog?nio de um grupo carboxamida diretamente ligado ao anel arom?tico, p. ex. lidoca?na, paracetamol;
    ;
  • Nome do depositante:
  • Wyeth
  • Início da fase nacional:
  • 15/04/2005
  • PCT:
  • Número: US2003032760 Data:15/10/2003
  • WO:
  • Número: 2004/035035 Data: 29/04/2004

"MÉTODO PARA O TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE SINTOMAS DE VASOMOTORES EM UM PACIENTE COM NECESSIDADE DO MESMO". Refere-se a presente invenção ao uso de compostos e à composição de compostos que modulam níveis de norepinefrina para a prevenção e tratamento de sintomas de vasomotores, tais como fogachos, provocados, inter alia, por disfunções termo-reguladoras.

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Documento

Exemplos de antagonista receptor de adre-nérgicoa2 incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, atipamezol; 2-[2-(4-(2-metóxifenil)piperazin-1-il)etil]-4,4-dimetil-l,3-(2H, 4H)-isoquinolindiona dii-drocloreto (diidrocloreto ARC 239); 2-[(4,5-diidro-lH-imidazol-2-il) metil]-2,3-diidro-l-metil-l H-isoindol maleato (BRL 44408 maleato); BRL48962; BRL41992; SKF 104856; SKF 104078; MK912; cloridrato de 2-(2-etil-2,3-diidro-2-benzofuranil)-4,5-diidro-lH-imidazol (cloridrato de efaroxan); cloridrato de 2-(1,4-benzodioxan-2-il)-2-imidazolina (cloridrato de idazoxan); cloridrato de 2-(l-etil-2-indazoil)metil-1,4-benzodioxan (cloridrato de imiloxan); ácido 17a-hidróxi-20a-ioimban-16p-carboxilico, cloridrato de metil éster (cloridrato de rauvolscina); cloridrato de (8aR,12aS, 13aS)-5,8,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-decaidro-3-metóxi-12-(etilsulfonil)-6H-isoquino[2,1-i][1,6]naf-tiridina (cloridrato de RS 79948); cloridrato de 2-(2,3-diidro-2-metóxi-l, 4-benzodioxin-2-il)-4,5-diidro-lH-imidazol (cloridrato RX 821002); 8-[(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-2-il)metil]-1-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5] decan-4-ona (spiroxatrina); cloridrato de metil éster de ácido 17a-hidroxioimban-16a-carboxilico (cloridrato de ioimbina); e as suas combinações e sais farmaceuticamente aceitáveis. Vários destes compostos encontram-se disponiveis a partir da Tocris Cookson Inc., Ellisville, MO.

Em determinadas concretizações preferidas, o antagonista de receptor de adrenérgicoa2 é seletivo para o receptor de adrenérgicoa2A/ o receptor de adre-nérgico^B/ o receptor de adrenérgicoa2cr ou o receptor de adrenérgicoa2D- BRL44408 e BRL48962 são conhecidos como sendo antagonistas de receptores de adrenérgicoa2A* Imiloxan é um antagonista de receptor de adrenérgicoa2A conhecido. Rauwolscine e MK912 são antagonistas de receptores de adrenérgicoa2 seletivos conhecidos.

Em outras concretizações, a invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem:

a.    pelo menos um inibidor de re-apreensão de no-repinefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

b.    pelo menos um inibidor de re-apreensão de se-rotonin ou um sal farmaceuticamente aceitável

do mesmo; e

c. pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável .

De uma maneira geral, o inibidor de re-apreensão de no-repinefrina ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável estará presente a um nivel entre cerca de 0,1%, em peso, até cerca de 90%, em peso, com base no peso total da composição farmacêutica, e inibidor de re-apreensão de serotonin ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estará presente a um nivel entre cerca de 0,1%, em peso, até cerca de 90%, em peso, com base no peso total da composição farmacêutica. Preferen-temente, o inibidor de re-apreensão de no-repinefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estará presente a um nivel de pelo menos cerca de 1%, em peso, e o inibidor de re-apreensão de serotonin estará presente a um nivel de, pelo menos, cerca de 1%, em peso, com base no peso total da composição farmacêutica. Com maior preferência, o inibidor de re-apreensão de no-repinefrina ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estará presente a um nivel de, pelo menos, cerca de 5%, em peso, e o inibidor de re-apreensão de serotonin estará presente a um nivel de, pelo menos, cerca de 5%, com base no peso total da composição farmacêutica. Ainda com maior preferência, o inibidor de re-apreensão de no-repinefrina ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estará presente a um nivel de, pelo menos, cerca de 10%, em peso, e o inibidor de re-apreensão de serotonin estará presente a um nivel de,

pelo menos, cerca de 10%, com base no peso total da composição farmacêutica. Ainda com maior preferência, o inibidor de re-apreensão de no-repinefrina ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estará presen-5 te a um nivel de, pelo menos, cerca de 25%, em peso, e o inibidor de re-apreensão de serotonin estará presente a um nivel de, pelo menos, cerca de 25%, com base no peso total da composição farmacêutica.

Em outras concretizações, a invenção refe-10 re-se a composições farmacêuticas que compreendem:

a.    pelo menos um inibidor de re-apreensão de no-repinefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

b.    pelo menos um antagonista receptor de adre-

15    nérgicOc2 ou um sal farmaceuticamente aceitá

vel do mesmo; e

c.    pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável .

o


De uma maneira geral, o inibidor de re-apreensão de no-20 repinefrina ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo estará presente a um nivel entre cerca de 0,1%, em peso, até cerca de 90%, em peso, com base no peso total da composição farmacêutica, e o antagonista de receptor de adrenérgicoa2 ou um sal farmaceuticamen-25 te aceitável do mesmo estará presente a um nivel entre cerca de 0,1%, em peso, até cerca de 90%, em peso, com base no peso total da composição farmacêutica. Prefe-rentemente, o inibidor de re-apreensão de no-

repinefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estará presente a um nivel de pelo menos cerca de 1%, em peso, e o antagonista de receptor de adrenér-gicoa2 estará presente a um nivel de pelo menos cerca 5 de 1%, com base no peso total da composição farmacêutica. Com maior preferência, o inibidor de re-apreensão de no-repinefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estará presente a um nivel de pelo menos 5%, em peso, e o antagonista de receptor de adrenér-gicoa10 estará presente a um nivel de pelo menos cerca de 5%, com base no peso total da composição farmacêutica. Ainda com maior preferência o inibidor de re-apreensão de no-repinefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estará presente a um nivel de pelo menos 10%, 15 em peso, e o antagonista de receptor de adrenér-gicoaestará presente a um nivel de pelo menos cerca de 10%, com base no peso total da composição farmacêutica. Preferencialmente ainda, o inibidor de re-apreensão de no-repinefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável do 20 mesmo estará presente a um nivel de pelo menos 25%, em peso, e o antagonista de receptor de adrenér-gicoa2 estará presente a um nivel de pelo menos cerca de 25%, com base no peso total da composição farmacêutica.

Em determinadas concretizações preferidas, 25 o inibidores de re-apreensão de no-repinefrina e o antagonista de receptor de adrenérgicoa2, compreendem um único composto. Em outras concretizações preferidas, o inibidores de re-apreensão de no-repinefrina e o anta-

gonista de receptor de adrenérgicoa2 compreendem uma combinação de dois ou mais compostos.

Essas composições são preparadas de acordo com procedimentos farmacêuticos aceitáveis, tais como descritos em Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Com-pany, Easton, PA (1985). Veiculos farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são compatíveis com os outros ingredientes na formulação e são biologicamente aceitáveis.

Os compostos de acordo com esta invenção podem ser administrados oralmente ou de forma parente-ral, sem mistura ou em combinação com veiculos farmacêuticos convencionais. Veiculos sólidos aplicáveis podem incluir uma ou mais substâncias que também podem agir como agentes aromatizantes, lubrificantes, solubi-lizantes, agentes de suspensão, enchimentos, deslizantes, auxiliares de compressão, aglutinantes ou agentes de desintegração de comprimidos ou um material de en-capsulamento. Nos pós, o veiculo é um sólido finamente dividido que é misturado com o ingrediente ativo finamente dividido. Nos comprimidos, o ingrediente ativo é misturado com um veiculo o qual é dotado das propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e então compactado na forma e dimensão desejadas. Os pós e os comprimidos preferentemente contêm até 99% do ingrediente ativo. Os veiculos sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, carboximetil de celulose, polivinilpirrolidina, ceras de baixa fusão e resinas permutadoras de ions.

5    Veiculos liquidos podem ser usados na pre

paração de soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. 0 ingrediente ativo desta invenção pode ser dissolvido ou colocado em suspensão em um veiculo liquido farmaceuticamente aceitável, tal como água, um 10 solvente orgânico, uma mistura dos dois ou óleos ou gordura farmaceuticamente aceitáveis. O veiculo liquido pode conter outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como solubilizantes, emulsionadores, amortecedores, preservativos, adoçantes, agentes de aroma-15 tização, agentes de suspensão, agentes de espessamento, corantes, reguladores de viscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores. Exemplos de veiculos liquidos adequados para administração oral e parenteral incluem água (particularmente contendo aditivos como acima, por 20 exemplo, derivados de celulose, preferentemente solução de carboximetil celulose de sódio), álcoois (incluindo álcoois monoidricos e álcoois poliidricos, por exemplo, glicóis) e os seus derivados, e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de araquis) . Para admi-25 nistração parenteral, o veiculo poderá ser também um éster oleoso, tal como etil oleato e isopropil mirista-to. Veiculos liquidos estéreis são usados em composições de forma liquida estéril para a administração pa-

renteral.

As composições farmacêuticas liquidas, as quais são soluções ou suspensões estéreis, podem ser administradas, por exemplo, por injeção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. As soluções estéreis também podem ser administradas intravenosamente. A administração oral pode estar na forma de composição ou liquida ou sólida.

Preferentemente a composição farmacêutica está na forma de dosagem unitária, por exemplo, como comprimidos, cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, granulados ou supositórios. Nessa forma, a composição é subdividida em dose unitária que contém quantidades apropriadas do ingrediente ativo; as formas de dosagem unitária podem ser composições acondicionadas, por exemplo, pós acondicionados, frascos, ampolas, seringas pré-enchidas ou sachés que contêm liquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, uma cápsula ou o próprio comprimido, ou ele pode ser o número apropriado de qualquer dessas composições na forma de embalagem.

As definições expostas em seguida são proporcionadas para a plena compreensão dos termos e abreviaturas usados neste relatório.

Da maneira que é utilizado neste contexto e nas reivindicações anexas, as formas no singular "a", ”um(a)" e "o(a)" incluem a referência do plural, a não ser que o contexto indique claramente de outro modo.

Assim, por exemplo, uma referência a "um antagonista" inclui uma pluralidade desses antagonistas, e uma referência a "um composto" é uma referência a um ou mais compostos e seus equivalentes conhecidos daqueles versados na técnica, e assim por diante.

As frases "sintomas de vasomotores", "sintomas de instabilidade de vasomotores" e "perturbações de vasomotores" incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, fogachos, insônia, perturbações do sono, distúrbios de humor, irritabilidade, transpiração excessiva, suores noturnos, fadiga, e outros assemelhados, provocados por, inter alia, disfunção termo-reguladora.

O termo "fogacho" é um termo reconhecido na técnica que se refere a uma perturbação episódica na temperatura do corpo que consiste tipicamente de uma vermelhidão repentina da pele acompanhada de transpiração em um paciente. O termo "fogacho" pode ser usado de forma permutável com os termos sintomas de vasomotores, instabilidade de vasomotores, disfunção de vasomotores, suores noturnos, perturbações de vasomotores e fogacho.

Da maneira que é utilizada neste contexto, a frase "um composto dotado de atividade inibidora de re-apreensão de no-repinefrina" refere-se a um composto que altera o nivel da no-repinefrina (NE) pela inibição da apreensão de NE através de neurônios do sistema nervoso central e/ou periférico e/ou do sistema periférico

e que tem uma relação de seletividade de atividade SERTrNET, quando medida pelo valor de EC50 ou por % de apreensão de NE de aglutinação especifica para o transportador humano, de pelo menos cerca de 1:1. Preferen-5 temente, a relação de seletividade de SERTrNET não excede cerca de 1000:1. Preferentemente, a relação de seletividade de SERTrNET é maior do que cerca de 2:1. Com maior preferência a relação de seletividade de SERTrNET é maior do que cerca de 5:1. Ainda com maior 10 preferência, a relação de seletividade de SERTrNET é maior do que cerca de 10:1. Em concretizações alternativamente preferidas, a relação de SERTrNET é maior do que cerca de 10:1 até cerca de 500:1, preferentemente menor do que cerca de 300:1.

15    A frase "um composto dotado de atividade

de inibidor de re-apreensão de serotonin", tal como usada neste contexto, refere-se a um composto que aumenta o nivel de serotonin pela inibição da re-apreensão de serotonin através de neurônios do sistema nervoso 20 central e/ou periférico e/ou do sistema periférico.

Da maneira que é utilizada neste contexto, a frase "um composto dotado de atividade de NRI/SRI dupla, refere-se a um único composto dotado de atividade dupla como um único composto dotado de atividade dupla 25 como um inibidor de re-apreensão de serotonin e como um inibidor de re-apreensão de no-repinefrina. Da maneira que é utilizado neste contexto, um composto dotado de atividade dupla é um composto que age duplamente.

As abreviaturas no relatório correspondem às unidades de medida, técnicas, propriedades, ou compostos como se segue: "min" significa minutos, "h" significa hora(s), "pl" significa microlitro(s), "ml" significa mililitro(s), "mM" significa molimolar", "M" significa molar, "mmol" significa milimol(s), "cm" significa centimetros, "SEM" significa erro padrão da média e "IU" significa Unidades Internacionais. "A°C" e A TST significa mudança na temperatura da pele na cauda normalizada para TST de linha de base de 15 minutos, antes do fogacho induzido por naloxona. "Valor de ED50" significa a dose que resulta em alivio de 50% da condição ou efeito observado (50% de ponto final máximo médio).

"Temperatura da pele na cauda" é abreviada

para TST.

"Transportador de no-repinefrina" é abreviado para NET.

"Transportador de no-repinefrina humana" é abreviado para hNET.

"Transportador de serotonin" é abreviado

para SERT.

"Transportador de serotonin humano" é abreviado para hSERT.

"Inibidor    de    re-apreensão    de    no-

repinef rina" é abreviado para NRI.

"Inibidor    de    re-apreensão    de    no-repinef rina seletiva" é abreviado para SNRI.

"Inibidor de re-apreensão de serotonin" é abreviado para SRI.

"Inibidor de re-apreensão de serotonin seletivo" é abreviado para SSRI.

"No-repinefrina" é abreviado para NE.

"Serotonin" é abreviado para 5-HT.

"Subcutâneo" é abreviado para sc.

"Intraperitoneal" é abreviado para ip.

"Oral" é abreviado para pó.

No contexto desta exposição, será utilizado um número de termos. Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "tratamento" inclui tratamento preventivo (por exemplo, profilático), curativo ou paliativo e "tratando-se" tal como aqui utilizado também inclui tratamento preventivo, curativo e paliativo.