Parecoxib sódico cristalino

  • Número do pedido da patente:
  • PI 0308431-0 A2
  • Data do depósito:
  • 12/03/2003
  • Data da publicação:
  • 18/01/2005
  • Prioridade unionista:
  • País Número Data
    ESTADOS UNIDOS ESTADOS UNIDOS 60/417,987 11/10/2002
    ESTADOS UNIDOS ESTADOS UNIDOS 60/364,567 15/03/2002
Inventores:
  • Classificação:
  • A61P 29/00
    Agentes analg?sicos n?o-centrais, antipir?ticos ou anti-inflamat?rios, p. ex. agentes antireum?ticos; F?rmacos antiinflamatérias n?o-esteroidais (NSAIDs);
    ;
    A61K 31/42
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Compostos heteroc?clicos; / tendo nitrog?nio como hetero?tomo do anel, p. ex. guanetidina, rifamicinas; / tendo an?is de cinco membros com dois ou mais hetero?tomos, um pelo menos sendo nitrog?nio, p. ex. triaz?is; / Oxaz?is;
    ;
    C07D 261/08
    Compostos heteroc?clicos contendo an?is 1,2-oxazol ou 1,2-oxazol hidrogenado; / n?o-condensados com outros an?is; / tendo duas ou mais liga??es duplas entre membros do anel ou entre membros do anel e n?o membros do anel; / com apenas ?tomos de hidrog?nio, radicais de hidrocarbonetos ou de hidrocarboneto substitu?do, diretamente ligados a ?tomos de carbono do anel;
    ;
  • Início da fase nacional:
  • 14/09/2004
  • PCT:
  • Número: US0307484 Data:12/03/2003
  • WO:
  • Número: 03/078408 Data: 25/09/2003

"PARECOXIB SÓDICO CRISTALINO". A presente invenção refere-se a parecoxib sódico em uma forma cristalina que é substancialmente anidra e substancialmente não-solvatada . Várias de tais formas cristalinas anidras não-solvatadas foram agora identificadas, incluindo as formas A, B e E conforme aqui descrito. É também proporcionada uma substância de droga parecoxib sódico em que pelo menos cerca de 90% do parecoxib sódico está em uma ou mais formas cristalinas anidras não-solvatadas. Uma tal substância de droga é um intermediário estável no armazenamento que pode ser ainda processado, por exemplo por dissolução ou feitura de uma pasta fluida em um meio aquoso em conjunto com um ou mais excipientes parentericamente aceitáveis, seguido por liofilização da solução ou pasta fluida resultante para proporcionar uma composição injetável reconstituível adequada para uso terapêutico.

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Documento

Alternativamente, as novas formas cristalinas podem ser conver-10 tidas a uma forma não-cristalina, por exemplo uma solução ou uma forma amorfa, na preparação de uma composição farmacêutica. Por exemplo, as novas formas cristalinas podem ser olhadas como intermediários de processo estáveis.

Em uma modalidade da presente invenção é proporcionado um 15 processo para a preparação de uma composição farmacêutica útil no tratamento de um distúrbio mediada por COX-2, compreendendo o processo uma etapa de dissolução em um meio aquoso de uma substância droga pareco-xib sódico em que pelo menos cerca de 90% do parecoxib sódico está em uma ou mais das formas A, B e E, em conjunto com pelo menos um excipi-20 ente farmaceuticamente aceitável, para formar uma solução.

Uma tal solução pode ser uma composição injetável pronta a usar. Alternativamente, uma tal solução pode ser sujeita a uma etapa adicional de liofilização para proporcionar uma composição farmacêutica particula-da sólida compreendendo parecoxib sódico amorfo. Uma tal composição 25 pode ser reconstituída pela adição de um diluente aquoso parentericamente aceitável para formar uma solução injetável de parecoxib sódico. O termo "solução" conforme aplicado a um material a ser liofilizado será entendido como abrangendo uma pasta fluida tal como uma solução verdadeira.

De acordo com a presente modalidade, é preferido que pelo me-30 nos cerca de 90%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 95%, da substância droga a ser dissolvida no meio aquoso antes da formação da composição farmacêutica é a Forma A ou Forma B ou Forma E. O mais

preferível é uma tal substância droga ser uma fase substancialmente pura da Forma A, Forma B ou forma E.

Método de uso terapêutico

Uma substância de droga da invenção, na conversão ou modali-5 dade em uma composição farmacêutica conforme acima indicado, é útil no tratamento e prevenção de uma muito ampla faixa de distúrbios mediados por COX-2, incluindo, mas sem constituir restrição, distúrbios caracterizados por inflamação, dor e/ou febre. Tais composições são especialmente úteis como agentes antiinflamatórios, tal como no tratamento de artrite, com o be-10 nefício adicional de ter significativamente menos efeitos secundários prejudiciais, especialmente quando administradas sistemicamente, do que as composições de NSAIDs convencionais que carecem de seletividade para COX-2 relativamente a COX-1. Por conseguinte, as composições da invenção são particularmente úteis como alternativa aos NSAIDs convencionais 15 onde tais NSAIDs estão contra-indicados, por exemplo em pacientes com úlceras pépticas, gastrite, enterite regional, colite ulcerativa, diverticulite ou com uma história recorrente de lesões gastrointestinais; os distúrbios de hemorragia e coagulação gastrointestinais incluindo anemia tais como hipo-protrombinemia, hemofilia ou outros problemas de hemorragia; doença do 20 rim; ou em pacientes antes de cirurgia ou pacientes que tomam anticoagu-lantes.

As composições contempladas são úteis para tratar uma variedade de distúrbios artríticas incluindo, mas sem limitação, artrite reumatóide, espondiloartropatias, artrite gotosa, osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico 25 e artrite juvenil.

Tais composições são úteis no tratamento de asma, bronquite, cãibras menstruais, parto prematuro, tendinite, bursite, neurite alérgica, infecção por citomegalovírus, apoptose incluindo apoptose induzida por VIH, lumbago, doença do fígado incluindo hepatite, condições relacionadas com a 30 pele tais como psoríase, eczema, acne, queimaduras, dermatite e dano por radiação ultravioleta incluindo queimadura solar, e inflamação pós-operatória.

Tais composições são úteis para tratar condições gastrointestinais tais como doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, gastrite, sín-drome do cólon irritável e colite ulcerativa.

Tais composições são úteis no tratamento de inflamação em do-5 enças tais como dores de cabeça de enxaqueca, periarterite nodosa, tiroidi-te, anemia aplástica, doença de Hodgkin, esclerodoma, febre reumática, diabetes tipo I, doença da conexão neuromuscular incluindo miastenia grave, doença da matéria branca incluindo esclerose múltipla, sarcoidose, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiosite, gengivite, nefrite, hipersensibili-10 dade, ocorrência de inchaço após lesão incluindo edema cerebral, isquemia miocárdica e semelhantes.

Tais composições são úteis no tratamento de doenças oftálmi-cas, tais como retinite, conjuntivite, retinopatias, uveíte, fotofobia ocular e lesão aguda do tecido do olho.

15    Tais composições são úteis no tratamento de inflamação pulmo

nar, tal como a associada com infecções virais e fibrose cística, e em reab-sorção óssea tal como a associada com osteoporose.

Tais composições são úteis para o tratamento de certos distúrbios do sistema nervoso central tais como demências corticais incluindo doen-20 ça de Alzheimer, neurodegeneração e lesão do sistema nervoso central resultante de acidente vascular cerebral, isquemia e trauma. O termo "tratamento" no presente contexto inclui inibição parcial ou total de demências, incluindo doença de Alzheimer, demência vascular, demência do multien-farte, demência pré-senil, demência alcoólica e demência senil.

25    Tais composições são úteis no tratamento de rinite alérgica, sín

drome da angústia respiratória, síndrome do choque de endotoxina e doença do fígado.

Tais composições são usadas no tratamento da dor, incluindo, mas não limitado a, dor pós-operatória, dor orofacial, dor muscular e dor re-30 sultante de câncer. Por exemplo, tais composições são úteis para o alívio da dor, febre e inflamação em uma variedade de condições incluindo febre reumática, influenza e outras infeções virais incluindo resfriado comum, dor

nas costas e dor no pescoço, dismenorreia, dor de cabeça, dor de dente, entorses e luxações, miosite, neuralgia, sinovite, artrite, incluindo artrite reu-matóide, doenças da articulação degenerativas (osteoartrite), gota e espon-dilite anquilosante, bursite, queimaduras e trauma a seguir a procedimentos 5 cirúrgicos e dentais.

Tais composições são úteis para o tratamento e prevenção de distúrbios cardiovasculares relacionadas com inflamação, incluindo doenças vasculares, doença da artéria coronária, aneurisma, rejeição vascular, arteri-osclerose, aterosclerose incluindo arteriosclerose do transplante cardíaco, 10 enfarte do miocárdio, embolismo, acidente vascular cerebral, trombose incluindo trombose venosa, angina incluindo angina instável, inflamação da placa coronária, inflamação induzida bacteriana incluindo inflamação induzida por Chlamydia, inflamação induzida viral e inflamação associada com procedimentos cirúrgicos tais como enxerto vascular incluindo cirurgia de 15 desvio da artéria coronária, procedimentos de revascularização incluindo angioplastia, colocação de stent, endarterectomia ou outros procedimentos invasivos envolvendo artérias, veias e capilares.

Tais composições são úteis no tratamento de distúrbios relacionados com angiogénese em um indivíduo, por exemplo para inibir a angio-20 gênese de tumor. Tais composições são úteis no tratamento de neoplasia, incluindo metástase; condições oftalmológicas tais como rejeição de enxerto corneal, neovascularização ocular, neovascularização retiniana incluindo neovascularização que se segue a ferida ou infecção, retinopatia diabética, degeneração macular, fibroplasia retrolental e glaucoma neovascular; doen-25 ças ulcerativas tais como úlcera gástrica; condições patológicas, mas não-malignas, tais como hemangiomas, incluindo hemangiomas infantis, angiofi-broma da nasofaringe e necrose a vascular óssea; e distúrbios do sistema reprodutor feminino tais como endometriose.

Tais composições são úteis no tratamento de doenças pré-30 cancerosas, tais como queratose actínica.

Tais composições são úteis na prevenção, tratamento e inibição de tumores benignos e malignos e neoplasia incluindo neoplasia em metás-

tases, por exemplo no câncer colorretal, câncer cerebral, câncer ósseo, neo-plasia derivada da célula epitelial (carcinoma epitelial) tal como carcinoma da célula basal, adenocarcinoma, câncer gastrointestinal tal como câncer do lábio, câncer da boca, câncer esofágico, câncer do intestino delgado, câncer 5 do estômago, câncer do cólon, câncer do fígado, câncer da bexiga, câncer do pâncreas, câncer do ovário, câncer cervical, câncer do pulmão, câncer da mama e câncer da pele, tal como cânceres da célula escamosa e da célula basal, câncer da próstata, carcinoma da célula renal e outros cânceres conhecidos que afectam as células epiteliais através do corpo. Neoplasias para 10 as quais as composições da invenção estão contempladas como sendo particularmente úteis são o câncer gastrointestinal, esôfago de Barrett, câncer do fígado, câncer da bexiga, câncer do pâncreas, câncer do ovário, câncer da próstata, câncer cervical, câncer do pulmão, câncer da mama e câncer da pele. Tais composições também podem ser usadas para tratar a fibrose que 15 ocorre com terapia de radiação. Tais composições podem ser usadas para tratar indivíduos tendo pólipos adenomatosos, incluindo aqueles com poli-pose adenomatosa familiar (PAF). Adicionalmente, tais composições podem ser usadas para prevenir a formação de pólipos em pacientes em risco de PAF.

20    Mais particularmente, as composições podem ser usadas no

tratamento, prevenção e inibição de melanoma lentiginoso acral, queratose actínica, adenocarcinoma, carcinoma cístico adenóide, adenoma, adenos-sarcoma, carcinoma adenoscamoso, tumores astrocíticos, carcinoma da glândula de bartholin, carcinoma da célula basal, câncer da mama, carcino-25 ma da glândula brônquica, hemangioma capilar, carcinóides, carcinossarco-ma, hemangioma cavernoso, colangiocarcinoma, condrossarcoma, papiloma ou carcinoma do plexo corióide, carcinoma da célula clara, linfoma da célula T cutânea (micose fungóide), cistadenoma, nevos displásicos, tumor do seio endodermal, hiperplasia endométrica, sarcoma estromático endométrico, 30 adenocarcinoma endometrióide, ependimoma, angiomatose epitelióide, sarcoma de Ewing, sarcoma fibrolamelar, hiperplasia nodular focal, gastrinoma, tumores da célula germe, glioblastoma, glucagonoma, hemangioblastoma,

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hemangioendotelioma, hemangioma, adenoma hepático, adenomatose he-pática, carcinoma hepatocelular, insulinoma, neoplasia intraepitelial, neopla-sia da célula escamosa interepitelial, carcinoma da célula escamosa invasi-vo, sarcoma de Kaposi, carcinoma da célula grande, liomiossarcoma, mela-5 noma de lentigo-maligno, melanoma maligno, tumores mesoteliais malignos, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, meningioma, mesotelioma, carcinoma mucoepidermóide, neuroblastoma, adenocarcinoma neuroepiteli-al, melanoma nodular, carcinoma da célula em grão de aveia, oligodendro-glioma, osteossarcoma, adenocarcinoma seroso papilar, tumores pineais, 10 tumores da pituitária, plasmacitoma, pseudossarcoma, blastoma pulmonar, carcinoma da célula renal, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma, carcinoma seroso, carcinoma da célula pequena, carcinoma do tecido mole, tumor secretor de somatostatina, carcinoma escamoso, carcinoma da célula escamosa, carcinoma submesotelial, melanoma de espalhamento superfici-15 al, carcinoma indiferenciado, melanoma uveal, carcinoma verrugoso, vipo-ma, carcinoma bem diferenciado e tumor de Wilm.

Tais composições inibem a contracção do músculo liso induzida por prostanóide pela inibição da síntese de prostanóides contrácteis e por isso podem ter uso no tratamento de dismenorreia, parto prematuro, asma e 20 distúrbios relacionados com eosinófilos. Elas também podem ter uso para a diminuição da perda óssea particularmente na mulher pós-menopáusica (isto é, tratamento da osteoporose) e para o tratamento do glaucoma.

Os usos preferidos para as composições da invenção são para o tratamento de artrite reumatóide e osteoartrite, para a gestão da dor em ge-25 ral (particularmente dor pós-cirurgia oral, dor pós-cirurgia geral, dor pós-cirurgia ortopédica e crises agudas de osteoartrite), para a prevenção e tratamento de dor de cabeça e enxaqueca, para o tratamento da doença de Alzheimer e para a quimioprevenção do câncer do cólon.

A administração pode ser por qualquer via, incluindo parentérica, 30 oral, rectal, pulmonar, nasal, óptica e tópica. A aplicação tópica de uma composição de parecoxib sódico preparada a partir de uma ou mais das formas A, B e E pode ser especialmente útil no tratamento de qualquer tipo

de distúrbio dérmica tendo um componente anti-inflamatório, quer maligna, não-maligna ou pré-maligna, incluindo formação de cicatriz e cetose, e também incluindo queimaduras e lesões solar, por exemplo queimaduras solares, rugas, etc. Tais composições podem ser usadas para tratar inflamação 5 resultante de uma variedade de feridas da pele incluindo, mas não limitado a, aquelas causadas por doenças virais incluindo infecções de herpes (por exemplo, aftas, herpes genital), herpes-zóster e varicela. Outras lesões ou feridas da pele que podem ser tratadas com tais composições incluem ferimentos por pressão (úlceras de decúbito), atividade hiperproliferativa na epi-10 derme, miliária, psoríase, eczema, acne, dermatite, prurido, verrugas e rosá-cea. Tais composições também podem facilitar processos de cura após procedimentos cirúrgicos, incluindo procedimentos cosméticos tais como pee-lings químicos, tratamento com laser, dermabrasão, liftings faciais, cirurgia às pálpebras, etc.

15    Além de serem úteis para tratamento humano, as composições

da invenção são também úteis para tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos, animais de fazenda e semelhantes, particularmente mamíferos incluindo roedores. Mais particularmente, as composições da invenção são úteis para tratamento veterinário de distúrbios media-20 dos por cox-2 em cavalos, cães e gatos.

As presentes composições podem ser usadas em terapias de combinação com opióides e outros analgésicos, incluindo analgésicos narcóticos, antagonistas do receptor mu, antagonistas do receptor Kappa, analgésicos não-narcóticos (isto é, não-aditivos), inibidores da captação de mo-25 noamina, agentes de regulação de adenosina, derivados canabinóides, antagonistas da substância P, antagonistas do receptor de neurocinina-1 e blo-queadores do canal de sódio, de entre outros. As terapias de combinação preferidas compreendem o uso de uma composição da invenção com um ou mais compostos selecionados de entre aceclofenac, acemetacina, ácido s-30 acetamidocapróico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido ace-tilsalicilsalicílico, S-adenosilmetionina, alclofenac, alfentanil, alilprodina, almi-noprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de alumínio, amfenac,

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aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilon, aminopirina, amixetrina, salicilato de amônio, ampiroxicam, amtolmetin guacil, anileridina, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, aspirina, balsoilazida, bendazac, benorilato, benoxaprofen, benzo-piperilon, benzidamina, benzilmorfina, berberina, bermoprofeno, bezitramida, a-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilida, acetato de ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucolom, bu-fexamac, bumadizom, buprenorfina, butacetina, butibufen, butorfanol, ace-tilsalicilato de cálcio, carbamazepina, carbifeno, carprofen, carsalam, cloro-butanol, clortenoxazina, salicilato de colina, cinchofeno, cinmetacina, cira-madol, clidanac, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopirac, cravo-da-índia, codeína, brometo de codeinametila, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, de-zocina, diampromida, diclofenac, difenamizol, difenpiramida, diflunisal, dihi-drocodeína, acetato de dihidrocodeinona enol, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialumínio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, diprocetila, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazo-na, ácido enfenâmico, epirizol, eptazocina, etanercept, etersalato, etenzami-da, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, eto-fenamato, etonitazeno, eugenol, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fendo-sal, fenoprofen, fentanil, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenâmico, flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluproquazona, flurbipro-feno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato glicol, gu-aiazuleno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofen, ibuproxam, salicilato imidazol, indometacina, indoprofen, infliximab, interleu-cina-10, isofezolac, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepac, isoxicamo, cetobemidona, cetoprofen, cetorolac, p-lactofenetida, lefetamina, levorfanol, lexipafant, lofentanil, lonazolac, lomoxicam, loxoprofen, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilate de magnésio, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, metoxicam, meperidina, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, ácido metiazínico, metofolina, metopon, mofebutazona, mofezolac, morazona, morfina, cloridrato de morfina, sulfato de morfina, sali-