Derivado de aspartame, método analítico e processo para a produção de derivado de aspartame

  • Número do pedido da patente:
  • PI 0400467-1 A2
  • Data do depósito:
  • 08/03/2004
  • Data da publicação:
  • 11/10/2005
Inventores:
  • Classificação:
  • C07C 229/36
    Compostos contendo grupos amino e carboxila ligados ao mesmo esqueleto de carbono; / com grupos amino e carboxila ligados a ?tomos de carbono ac?clicos do mesmo esqueleto de carbono; / o esqueleto de carbono contendo an?is arom?ticos de seis membros; / com pelo menos um grupo amino e um grupo carboxila ligados ao mesmo ?tomo de carbono do esqueleto de carbono;
    ;
    C07C 227/02
    Prepara??o de compostos contendo grupos amino e carboxila ligados ao mesmo esqueleto de carbono; / Forma??o de grupos carboxila em compostos contendo grupos amino, p. ex. por oxida??o de amino-?lcoois;
    ;

"DERIVADO DO ASPARTAME, MÉTODO ANALÍTICO E PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE DERIVADO DE ASPARTAME". A presente invenção proporciona um educorante derivado do aspartame possuindo fórmula geral (I) onde R pode ser um radical alquil com 1 a 8 átomos de carbono; e seus sais aceitáveis, que apresenta melhorada termoestabilidade; são também revelados um processo para sua produção do referido derivado e um método analítico para sua determinação qualitativa e quantitativa.

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Documento


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Relatório Descritivo

DERIVADO DO ASPARTAME, MÉTODO ANALÍTICO E PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE DERIVADO DE ASPARTAME

/

' •    .    5 Campo da invenção

A presente invenção é relacionada a novos derivados do aspartame que

/ ' r

1    apresentam características físicas diferentes do aspartame, sendo também

í ‘    revelado um processo para sua produção e um método analítico para

determinação de tal derivado. Mais especificamente, o método analítico se I 10 baseia em análises cromatográficas, especialmente cromatografia gasosa e cromatografia líquida de alta eficiência.

Antecedentes da invenção

O aspartame, descrito inicialmente na patente americana US 3,492,131 15 de G.D. Searle & Co, é empregado mundialmente como edulcorante na indústria alimentícia e farmacêutica. Por ser estruturalmente diferente da sacarose e possuir um poder adoçante de 100 a 200 vezes maior que desta, apresenta-se como uma alternativa para os indivíduos em que a ingestão de sacarose em excesso não é recomendada como, por exemplo, diabéticos.

20    Um dos problemas enfrentados pelos edulcorantes sintéticos disponíveis

atualmente é a instabilidade frente a altas temperaturas. O aspartame, por exemplo, perde de 25-30% de seu poder adoçante quando em água fervente. O estado da técnica dispõe de vários exemplos em que dificuldade foi contornada, envolvendo variadas abordagens como a síntese de novos 25 compostos e a associação com outras substâncias.

A patente norte-americana US 3,971,822 de Tanabe Seiyaku Co. Ltd, por exemplo, revela o uso de N-aspartil-aminoalcanóis, que possuem poder adoçante equivalente ao aspartame e são termicamente estáveis. Apesar destas vantagens, estes compostos se mostraram inviáveis para manufatura.

30 A patente US 4,439,460 de G. D. Searle & Co. descreve adoçantes peptídicos que foram transformados nos respectivos sulfatos e sulfonatos. De acordo com


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a patente, estes compostos são estáveis em temperaturas de até 170°C. Entretanto, estes compostos contêm enxofre e, portanto, persiste o interesse por outros compostos edulcorantes alternativos em vista das difuculdades a eles associadas. Por exemplo, na preparação do adoçante sulfonado desta 5 patente, é ultilizado ácido sulfúrico concentrado em aquecimento: isto, além de ser perigoso, pode promover uma racemização parcial do aspartilfenilalanina metil éster (aspartame), assim como a própria hidrólise ácida da função éster do aspartame.

Por outro lado, devido a grande demanda por edulcorantes, 10 especialmente o aspartame, as agências reguladoras de todo o mundo buscam desenvolver protocolos capazes de permitir a análise do teor desses edulcorantes de maneira confiável e reprodutiva.

Procedimentos de derivatização e análise quantitativa de aminoácidos e peptídeos já são conhecidos pela literatura técnica de química analítica. 15 Podemos citar, por exemplo, os trabalhos de Casal e Oliveira, de Cao e de Rodier, que quantificaram aminoácidos por cromatografia, especialmente gasosa (CASAL, S.; OLIVEIRA, B. M.; Gas Chromatographyc Quantification of Amino Acid Enantiomers in Food Matrices by Their N(0,S) - ethoxy carbonyl heptafluorobutil ester derivates, Journal of Chromatography A., 866, (2000), 20    221-230; CAO, P.; Quantitative Analysis of Fluorinated Ethyl Chloroformate

Derivatives of Protein Amino Acids and Hydrolysis products of small Peptides Using Chemical lonization Gas Chromatography Mass Espectrometry; Journal of Chromatography A., 759, (1997), 111-117; RODIER, C.; Chemical Derivatization of Amino Acids for Situ Analysis of Martian Samples by Gas 25 Chromatography, Journal Chromatography A., 915, (2001), 199-207). Os autores destes trabalhos utilizaram reagentes de derivatização, como por exemplo, o bis-dimetil-terc-sililtrifluoroacetamina, que além do seu alto custo, formam produtos pouco estáveis a hidrólise, comprometendo assim robustez da análise.

30    Apesar de existirem diversos edulcorantes peptídicos e diversas técnicas

de derivatização para aminoácidos, em especial do aspartame, persiste o

interesse pela disponibilização de novos derivados que superem as dificuldades da técnica. Também persiste o interesse por métodos analíticos confiáveis e reprodutivos para a determinação de edulcorantes. Estes e outros objetos são proporcionados na presente invenção, que revela a síntese e uso 5 de novos edulcorantes derivados do aspartame, apresentando melhoradas propriedades térmicas quando comparado ao aspartame, e também revela um método analítico para sua determinação.

Sumário da Invenção

10    É um objeto da presente invenção o uso de compostos químicos

edulcorantes capazes de substituir o açúcar. Mais especificamente, os compostos químicos da presente invenção são derivados do aspartame.

É um adicional objeto da presente invenção fornecer compostos edulcorantes derivados do aspartame que apresentem melhorada 15 termoestabilidade em relação ao aspartame.

É um adicional objeto da presente invenção fornecer um processo de produção de derivados do aspartame. Mais especificamente, a reação de derivatização envolve etapas que se passam em condições brandas e de fácil manuseio.

20    É um adicional objeto da presente invenção fornecer um método

analítico para a determinação de tais derivados. Mais especificamente, a determinação analítica pode ser quantitativa e/ou qualitativa, e a análise pode ser realizada por cromatografia gasosa e/ou líquida.

Em outro aspecto da presente invenção, o envolvimento de um 25 instrumento analítico possibilita o emprego de sistemas automáticos de injeção os quais permitirão a realização de centenas de análises diárias de aspartame em função do interesse comercial da indústria. É, portanto, um objeto da invenção proporcionar um método analítico que possibilite o emprego de um instrumento e/ou sistema automatizado, reduzindo assim o custo e 30 aumentando a eficiência do processo de análise.

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Descrição das Figuras

A Figura 1 mostra o espectro de RMN 1H do derivado de aspartame correspondente a Fórmula (I) onde R corresponde a tert-butil.

5 Descrição detalhada da Invenção

O edulcorante da presente invenção é um derivado do aspartame obtido por derivatização, sendo que tal reagente é capaz de introduzir uma função carbamato na amina livre do aspartame, aumentando assim sua estabilidade sem que haja perda de seu poder edulcorante. As moléculas da presente 10 invenção possuem fórmula geral (I):


onde R corresponde a um radical alquil com 1 a 8 átomos de carbono; e seus sais aceitáveis. Em um aspecto preferencial da invenção, o aspartame é reagido com o reagente 2-(tert-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrila, 15 comercializado pela empresa Sigma Aldrich sob o nome de “BOC-ON”, na presença de dioxano, trietilamina e água, conforme ilustrado no esquema abaixo.

Aspartame

Boc-Aspartame

A reação pelo qual o derivado do aspartame é obtido pode ser realizada em um recipiente de fundo redondo adaptado com agitador magnético, sendo 5 que tal reação compreende pelo menos cinco etapas, tais etapas correspondendo a de derivatização, concentração e extração, lavagem, evaporação e isolamento. A presente invenção é ilustrada, mas não limitada pelo seguinte exemplo

O uso do reagente ^ 2-(tert-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrila proporciona um processo de baixo custo, sendo que as condições de reação são mais brandas e de fácil manuseio, gerando uma reação quantitativa, ou seja, com 100% de conversão. Além disso, outra importante vantagem do uso do referido reagente frente a outros reagentes conhecidos da técnica é a formação de uma função carbamato na amina livre do aspartame, que confere estabilidade frente a altas temperaturas. A caracterização inequívoca do derivado do aspartame foi realizada através dos métodos espectrocópicos, tais como RMN de 1H e 13C, IV e espectrometria de massas, sendo que o espectro de RMN de 1H é na Figura 1

O produto obtido apresenta uma surpreendente termoestabilidade, demonstrada nos testres rrelatados a seguir. Para se extrair o produto do meio reacional, primeiro ele foi concentrado através de evaporador rotatório numa temperatura de 65°C, sem qualquer perda de estabilidade nesta temperatura. Além disso, a termoestabilidade do Boc-Aspartame foi avaliada em 75-85-95-105-120°C, tendo o mesmo permanecido estável e apresentando os mesmos dados espectroscópicos.

Os derivados da presente invenção, devido a sua estabilidade, especialmente sua resistência frente a condições de altas temperaturas, mostraram-se extremamente úteis caso sejam utilizados em análises químicas envolvendo altas temperaturas, análises estas tanto qualitativas quanto quantitativas.

Para efeitos desta invenção entende-se como “determinação qualitativa” todo ensaio capaz de revelar a estrutura da molécula baseada em suas propriedades químicas e físicas, como por exemplo, IV, UV, RMN, espectroscopia de massas; entende-se como “determinação quantitativa” todo ensaio capaz de revelar a massa de determinada substância em uma determinada amostra, expressando tal resultado em termos absolutos ou relativos. Como métodos quantitativos podemos citara cromatografia líquida de alta performance (HPLC) e a cromatografia gasosa (GC). Pode-se também, para efeitos desta invenção, combinar os dois tipos de determinação, de modo



que uma só análise forneça a identidade do composto e sua quantidade na amostra, como no caso de, por exemplo, HPLC acoplada a espectrometria de massas.

Adicionalmente por ser um derivado do aspartame, pode ainda viabilizar 5 análises em condições em que o aspartame não se mostra adequado. Por ser um derivado resultante de uma reação quantitativa, pode-se quantificar a quantidade do derivado termoestável que foi analisado e assim calcular a quantidade de aspartame presente na amostra, uma vez que a estequiometria da reação é conhecida.

10    Um outro aspecto importante da presente invenção, decorrente de seus

efeitos técnicos, é proporcionar o emprego de sistemas automáticos de injeção, possibilitando a realização de centenas de análises diárias de aspartame em função do elevado interesse das indústrias por este tipo de método. O método analítico da presente invenção possibilita ainda o uso de robôs e/ou sistemas 15 automatizados para processar várias análises da matéria prima aspartame, largamente consumida em nosso país sob a forma de alimentos de baixas calorias ou outros produtos dietéticos.

Reivindicações

DERIVADO DO ASPARTAME, MÉTODO ANALÍTICO E PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE DERIVADO DE ASPARTAME

1- Derivado do aspartame, caracterizado por apresentar fórmula geral (I):

onde R corresponde a um radical alquil com 1 a 8 átomos de carbono; e seus sais aceitáveis

2-    Derivado do aspartame, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser tert-butil.

3-    Derivado do aspartame, conforme reivindicação 1, caracterizado pelo fato de manter sua estabilidade em temperatura menor ou igual a 150°C.

4-    Derivado do aspartame, conforme reivindicação 1, caracterizado pelo fato de permitir uma análise qualitativa e/ou quantitativa inequívocas.

5-    Derivado do aspartame, conforme reivindicação 3, caracterizado pelo fato de permitir a utilização de sistemas automatizados de processamento e análise.

6-    Método analítico para a determinação de aspartame e/ou derivados, caracterizado por compreender pelo menos uma etapa de determinação qualitativa e/ou quantitativa do composto de fórmula geral (I):

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(I)

onde R corresponde a um radical alquil com 1 a 8 átomos de carbono; e seus sais aceitáveis.

7-    Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R ser tert-butil.

8-    Método, conforme reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a referida determinação quantitativa compreende HPLC, CG, etc.

9-    Método, conforme reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a referida determinação qualitativa compreende IV, RMN, MS, etc.

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10- Processo de produção de derivado do aspartame, caracterizado por compreender a reação de derivatização do aspartame com um reagente específico visando a obtenção de um composto de fórmula geral (I):


(I)

onde R corresponde a um radical alquil com 1 a 8 átomos de carbono; e seus sais aceitáveis.

11- Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por R ser tert-butil.

12- Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo reagente específico ser o composto 2-(tert-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrila.

13- Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pela reação de derivatização ser realizada na presença de água, trietilamina e dioxano.

14- Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato da razão molar entre o aspartame e o reagente específico variar de aproximadamente 3:1 até aproximadamente 1:3.

15- Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato da razão molar entre o aspartame e a água variar de aproximadamente 3:1 até aproximadamente 1:3.

16- Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato da razão molar entre o aspartame e o dioxano variar de aproximadamente 3:1 até aproximadamente 1:3.

17- Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato da razão molar entre o aspartame e a trietilamina variar de aproximadamente 10:1 até aproximadamente 1:10.

18- Processo, conforme reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a referida reação de derivatização ocorre em condições brandas de temperatura e pressão.

19- Processo, conforme reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a referida reação de derivatização é realizada em um recipiente provido de um agitador magnético.

20- Processo, conforme reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o referido reagente ser adicionado gradativamente.

21- Processo, conforme reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a reação de derivatização dura, aproximadamente, duas horas.

22- Processo, conforme reivindicação 11, caracterizado pelo fato de compreender, adicionalmente, uma ou mais etapas de extração, lavagem, evaporação, isolamento e/ou análise.

23- Processo, conforme reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a referida etapa de extração é feita na presença de um solvente polar aprótico.

24- Processo,    conforme    reivindicação    10,    caracterizado    pelo    fato    de

adicionar sulfato de sódio anidro após a etapa de lavagem.

25- Processo,    conforme    reivindicação    10,    caracterizado    pelo    fato    de

promover a evaporação da fase orgânica após a adição do referido sulfatode sódio anidro.

26- Processo, conforme reivindicação 22, caracterizado pelo fato da etapa de evaporação ser efetuada em evaporador rotatório.

27- Processo, conforme reivindicação 22, caracterizado pelo fato da etapa de secagem ser realizada sob pressão reduzida.

28- Processo, conforme reivindicação 22, caracterizado pelo fato da etapa de isolamento ser realizada por cromatografia.

29- Processo,    conforme    reivindicação    28,    caracterizado    pelo    fato    da