Compostos 2-cloro-4-anilino-quinazolinicos inibidores de proteínas tirosina cinases, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, processo para sua produção e método para inibição de tirosina cinases

  • Número do pedido da patente:
  • BR 10 2013 001809 0 A2
  • Data do depósito:
  • 24/01/2013
  • Data da publicação:
  • 15/06/1993
Inventores:
  • Classificação:
  • A61P 35/00
    Agentes antineopl?sticos;
    ;
    A61K 31/517
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Compostos heteroc?clicos; / tendo nitrog?nio como hetero?tomo do anel, p. ex. guanetidina, rifamicinas; / tendo an?is de seis membros com dois ?tomos de nitrog?nio como os ?nicos hetero?tomos de um anel, p. ex. piperazinas; / Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ex. trimetoprim; / orto- ou peri-condensadas com sistemas de an?is carboc?clicos, p. ex. quinazolina, perimidina;
    ;
    C07D 239/72
    Compostos heteroc?clicos contendo an?is 1,3-diazina ou 1,3-diazina hidrogenada; / condensados com an?is carboc?clicos ou com sistemas de an?is carboc?clicos; / Quinazolinas; Quinazolinas hidrogenadas;
    ;

COMPOSTOS 2-CLORO-4-ANILINO-QUINAZOLINICOS INIBIDORES DE PROTEÍNAS TIROSINA CINASES, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS, PROCESSO PARA SUA PRODUÇÃO E MÉTODO PARA INIBIÇÃO DE TIROSINA CINASES. A presente invenção é relacionada a derivados 2-cloro-4-anilinoquinazolínicos que apresentam atividade inibidora de proteína tirosina cinase EGFR e/ou VEGFR-2, a composições farmacêuticas antitumorais compreendendo tais compostos, e processos para a produção dos mesmos. A presente invenção ainda proporciona um método tratamento de tumores sólidos devido à propriedade de inibição das tirosina cinases.

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Documento

Relatório Descritivo de Patente de Invenção COMPOSTOS 2-CLORO-4-ANILINO-QUINAZOLINICOS INIBIDORES DE PROTEÍNAS TIROSINA CINASES, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS, PROCESSO PARA SUA PRODUÇÃO E 5    MÉTODO PARA INIBIÇÃO DE TIROSINA CINASES

Campo da Invenção

A presente invenção é relacionada a derivados 2-cloro-4-anilino-quinazolínicos que apresentam atividade inibidoFa de proteína tirosina cinase ío EGIíR e/ou VEGFR-2, a composições farmacêuticas antitumorais compreendendo tais compostos, e processos para a produção dos mesmos. A presente invenção ainda proporciona um método de tratamento de tumores sólidos devido à propriedade de inibição das tirosina cinases.

15 Antecedentes da Invenção

Diferentes vias de sinalização celular estão associadas à evolução, agressividade e potencial de metástase de tumores malignos. Esta diversidade de mecanismos resulta em heterogeneidade, redundância e na possibilidade de o tumor driblar o bloqueio de apenas uma via de sinalização, resultando em 20 resistência primária ou adquirida. [Tabernero, J., Mol. Câncer Res., 2007, 5, 203] Deste modo, a natureza multifatorial do câncer determina a necessidade de abordagens terapêuticas múltiplas ou multifuncionais, e.g. um único composto capaz de modular diferentes vias de sinalização envolvidas na patologia da doença. [Antonello, A. et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 6642]

25    As proteínas cinases exercem papel de destaque na regulação de

diversos processos celulares, incluindo a proliferação, diferenciação e sobrevivência da célula. [Ishikawa, T. et al., J. Med. Chem., 2011, 54, 8030]

Diversos membros da família das proteínas cinases já foram identificados até o momento. Estas enzimas catalisam a reação de fosforilação 30 de diferentes substratos, desempenhando funções primordiais em praticamente todas as etapas da vida celular. Considerando-se que cerca de 1/3 das

proteínas conhecidas em mamíferos contém fosfato ligado covalentemente, qualquer alteração no funcionamento dessas proteínas pode gerar respostas celulares inadequadas, contribuindo para o desenvolvimento de patologias tais como diabetes, câncer, artrite reumatóide, entre outras [Cohen, P., J. Biol.

5 Chem., 1999, 3, 459].

Particularmente, o receptor do fator de crescimento epidérmico (do inglês, epidermal growth factor receptor - EGFR, também conhecido como ErbB1, HER1) é um tirosina cinase receptora transmembrânica que pertence à

família de receptores ErbB [Chilin, A. et ai, J. Med. Chem., 2010, 53, 1862]] i.e.

I

ío umã' família de quatro membros de tirosinas cinases receptoras de fatores de crescimento que inclui o EGFR (HER1), ErbB2 (HER2/neu), ErbB3 (HER3), e ErbB4 (FIER4) [Antonello, A. et ai, J. Med. Chem., 2006, 49, 6642], A ligação de fatores de crescimento específicos ao domínio extracelular dos receptores ErbB promove dimerização e autofosforilação, ativando os domínios tirosina 15 cinase citoplasmáticos e conduzindo à ativação de vias de sinalização que regulam a diferenciação celular, crescimento celular, diferenciação, migração e apoptose. [Chilin, A. et ai, J. Med. Chem., 2010, 53, 1862]

Vias de sinalização celular mediadas pelo EGFR têm sido implicadas em vários tumores malignos humanos, promovendo crescimento-do tumor, invasão 20    de tecidos e órgãos, angiogênese e metástase. Superexpressão e/ou

desregulação do EGFR são achados clínicos comuns em tumores sólidos e estão geralmente associadas a um prognóstico desfavorável. [Antonello, A. et ai, J. Med. Chem., 2006, 49, 6642] A ativação do EGFR também estimula a liberação do fator de crescimento do endotélio vascular (do inglês, vascular 25 endothelial growth factor - VEGF), considerado o indutor primário do processo de angiogênese. [Arora, A. & Scholar E., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 315, 971]

VEGF também é considerado na literatura o fator de crescimento responsável pela indução da angiogênese em tumores sólidos, promovendo 30    ativação e migração da célula endotelial vascular; e aumentando a

permeabilidade vascular em tumores. A etapa chave deste processo é mediada

por um receptor específico de VEGFR, i.e. receptor do fator de crescimento do endotélio vascular tipo 2 (do inglês, vascular endothellal growth factor receptor 2 - VEGFR-2). [Garofalo, A. et ai, J. Med. Chem., 2012, 55, 1189]

As tirosina cinases receptoras EGFR e VEGFR-2 são intimamente 5    relacionadas, exercendo papel relevante no crescimento tumoral e

angiogênese. A relação entre estas tirosina cinases no tratamento do câncer também é conhecida, i.e. a inibição da sinalização mediada pelo VEGFR-2 contribui para os efeitos antitumorais dos inibidores de EGFR; enquanto que a superexpressão do fator de crescimento ’ VEGF mediada por vias io independentes do receptor EGFR é considerada um dos possíveis mecanismos de indução de resistência à terapia anti-EGFR. [Tabernero, J., Mol. Câncer Res., 2007, 5, 203]

Deste modo, as tirosina cinases EGFR e VEGFR-2 são alvos terapêuticos validados no tratamento do câncer e diversos inibidores já são 15    aprovados para uso clínico em tumores sólidos em que se observa

superexpressão destas proteínas cinases, a exemplo dos inibidores apresentados na Figura 1. [Arora, A. & Scholar E., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 315, 971] [Antonello, A. et ai, J. Med. Chem., 2006, 49, 6642] [McTigue, M. et ai, PNAS, 2012, 109, 18281]    .    ■

20    Resistência secundária após os benefícios iniciais observados com o

tratamento empregando os inibidores de EGFR disponíveis na clínica, e.g. compostos 1, 2 e 3 (Figura 1), ainda consiste em um grande desafio na terapia do câncer, indicando a necessidade de desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas [Usui, T. et ai, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 285] Desta 25 maneira, a inibição dual das tirosina cinases EGFR e VEGFR-2 representa uma abordagem promissora para o tratamento de tumores sólidos malignos, uma vez que a inibição do VEGFR-2 é capaz de aumentar a eficácia associada à inibição do EGFR devido a um efeito sinérgico. [Garofalo, A. et ai, J. Med. Chem., 2012, 55, 1189]

30    A literatura patentária contém diversos exemplos de compostos que

atuam na inibição das tirosinas cinases EGFR e VEGFR-2. Pode-se citar por

exemplo o documento US 2012/295965, que descreve anéis tiofênicos fusionados úteis como inibidores duais de EGFR e VEGFR.

O documento WO 2009/036066 também descreve inibidores de VEGFR, mas tais inibidores se distinguem dos descritos na presente invenção por possuírem um anel pirazólico funsionado a um anel de 6 membros.

O documento US 2012/309766 descreve derivados quinolínicos/qinoxalínicos, que possuem estrutura distinta dos compostos descritos na presente invenção. Além disso, tal documento não mostra

nenhuma especificidade a EGFR ou VEGFR, sendo indicado para a inibição de

{ ' proteínas cinases de forma geral.

Os documentos US 5760041, US 2010/143295 e US 2011/295004 podem ser considerados como o estado da técnica mais próximo à presente invenção por descreverem compostos quinazoiínicos como inibidores de tirosina cinases, em especial EGFR. No entanto, a presente invenção difere destes compostos pela presença de um átomo de cloro ligado ao anel quinazolínico, bem como pelos diferentes substituintes empregados.

Percebe-se que há ainda espaço para o desenvolvimento de novos inbidores de tirosina cinases, em especial EGFR e VEGFR, e ainda mais para o uso de esqueletos quinazoiínicos.    ■

Pode-se ver então que os compostos da presente invenção são de fato novos, e considerando os estudos realizados, pode-se afirmar que um técnico no assunto não se sentiria motivado a modificar, sem maiores dificuldades, as estruturas já existentes do estado da técnica de forma a alcançar os compostos da presente invenção, conferindo assim atividade inventiva à mesma.

Sumário da Invenção

Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se à identificação de derivados 2-cloro-4-anilino-quinazolínicos que apresentam atividade inibidora de proteína tirosina cinase EGFR e/ou VEGFR-2.

São, portanto, objetos da invenção derivados 2-cloro-4-anilino-quinazolínicos com estrutura de acordo com a fórmula geral (I):

(I)

Ri


onde:

Y corresponde a S02 ou CO;    ,

í Ri corresponde a C1-C5 alquil, OH, NR4R5, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, piperazinil, 4-(Ci-C5 alquil)-piperazinil, 4-aril-piperazinil;

R2 e R3 correspondem, independentemente, a H, C1-C5 alquil, C1-C5 alquil éter, aril, aril éter ou R2 e R3 formam juntos um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 2 átomos selecionados independentemente dentre O, N, S;

10


R4 e R5 correspondem, independentemente, a H, Ci-C3 alquil;

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

É um adicional objeto da presente invenção um processo de produção dos derivados 2-cloro-4-anilino-quinazolínicos compreendendo as etapas de:

a) ciclização de um composto de fórmula geral (II):

15



para produzir um composto de fórmula geral (III):

r2

N

H


r3

b) cloração do composto obtido na etapa anterior gerando um composto de fórmula geral (IV):

c) aminação do composto obtido na etapa anterior com uma amina de fórmula geral (V):

i

\

5


10


15


R


x&


(IV); e


V

V

onde:

Y corresponde a S02 ou CO;

corresponde a C1-C5 alquil, OH, NR4R5, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, piperazinil, 4-(Ci-C5 alquil)-piperazinil, 4-aril-piperazinil;

R2 e R3 correspondem, independentemente, a H, C1-C5 alquil, C1-C5 alquil éter, aril, aril éter ou R2 e R3 formam juntos um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 2 átomos selecionados independentemente dentre O, N, S;

R4 e R5 correspondem, independentemente, a H, C1-C3 alquil; e R6 corresponde a H ou NH2.

Em um segundo aspecto, a presente invenção proporciona alternativas para o tratamento de tumores sólidos caracterizados pela desregulação e/ou superexpressão de proteínas cinases, com destaque para as tirosinas cinases 20 EGFR e VEGFR-2.

É, portanto um adicional objeto da presente invenção uma composição farmacêutica compreendendo:

a) um derivado 2-cloro-4-anilino-quinazolínicos com estrutura de acordo com a fórmula geral (I):


onde:

Y corresponde a S02 ou CO;    ,

5


? Ri corresponde a C1-C5 alquil, OH, NR4R5, morfolinil, tiomorfolinil, pipéridinil, piperazinil, 4-(Ci-C5 alquil)-piperazinil, 4-aril-piperazinil;

R2 e R3 correspondem, independentemente, a H, C-|-C5 alquil, C1-C5 alquil éter, aril, aril éter ou R2 e R3 formam juntos um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 2 átomos selecionados independentemente dentre O, N, S;

10


R4 e R5 correspondem, independentemente, a H, Ci-C3 alquil; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e b) um veículo farmaceuticamente aceitável.

15


É um adicional objeto da presente invenção um método de tratamento de tumores sólidos compreendendo uma etapa de administração a um paciente, de um derivado 2-cloro-4-anilino-quinazolínicos com estrutura de acordo com a fórmula geral (I):


onde:

Y corresponde a S02 ou CO;

Ri corresponde a C1-C5 alquil, OH, NR4R5, morfolinil, tiomorfolinil,

piperidinil, piperazinil, 4-(Ci-C5 alqujl)-piperazini!, 4-aril-piperazinil;

R2 e R3 correspondem, independentemente, a H, C1-C5 alquil, Ch-Cõ alquil éter, aril, aril éter ou R2 e R3 formam juntos um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 2 átomos selecionados independentemente dentre

5 O, N, S;

R4 e R5 correspondem, independentemente, a H, C-|-C3 alquil; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma realização preferencial, os derivados são escolhidos do grupo

I

que compreende:

?

10    ' 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)benzenosulfonamida

(8c; LASSBio-1815)

4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)-A/,A/-dimetilbenzeno sulfonamida (8g; LASSBio-1807);

4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)benzenosulfonamida (9c; 15 LASSBio-1814);

4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-/\/-metilbenzenosulfonamida (9e, LASSBio-1816);

4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-A/,A/-dimetilbenzeno sulfonamida (9g; LASSBio-1808)

20

Descrição das Figuras

Figura 1: Inibidores das tirosina cinases receptoras EGFR e.VEGFR. Figura 2: Gênese dos novos derivados 2-cloro-4-anilino-quinazolinicos (8, 9 e 10), desenhados a partir dos protótipos PD153035(4), Tivozanibe (6) e

25    7.    •

Figura 3: (A) Superposição de 9c (amarelo) com Gefitinibe (2, roxo) no sítio de reconhecimento molecular da tirosina cinase EGFR; (B) Interação do derivado 9c (amarelo) com o EGFR; (C) Interação do derivado 9g (magenta) com 0 EGFR; (D) Interação do derivado 9a (verde) com o EGFR; (E) Interação 30 do derivado 9e (azul) com o EGFR; (F) Interação do derivado 9p (rosa) com o EGFR. Os estudos de ancoramento molecular semi-rígido foram realizados no

programa GOLD 5.1 (CCDC; Número da Licença: G/414/2006).

Figura 4: (A) Superposição de 9c (amarelo) com Tivozanibe (6, laranja) no sítio de reconhecimento molecular da tirosina cinase VEGFR-2; (B) Interação do derivado 9c (amarelo) com o VEGFR-2; (C) Interação do derivado 5 9e (azul) com o VEGFR-2; (D) Interação do derivado 9p (rosa) com o VEGFR-2. Os estudos de ancoramento molecular semi-rígido foram realizados no programa GOLD 5.1 (CCDC; Número da Licensa: G/414/2006).

Descrição Detalhada da Invenção

t

10 l Os exemplos seguintes têm o intuito apenas de ilustrar, sem limitar o escopo da presente invenção. Quaisquer variações passíveis de serem realizadas por um técnico no assunto devem ser consideradas como dentro do escopo da presente invenção.

15


Derivados 2-cloro-4-anilino-quinazolínicos

Os derivados da presente invenção são derivados 2-cloro-4-anilino-quinazolínicos com estrutura de acordo com a fórmula geral (I):


onde:

20


Y corresponde a S02 ou CO;

Ri corresponde a C1-C5 alquil, OH, NR4R5, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, piperazinil, 4-(Ci-C5 alquil)-piperazinil, 4-aril-piperazinil;

R2 e R3 correspondem, independentemente, a H, CrC5 alquil, C-\-C5 alquil éter, aril, aril éter ou R2 e R3 formam juntos um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 2 átomos selecionados independentemente dentre

o, N, S;

R4 e R5 correspondem, independentemente, a H, C1-C3 alquil; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma realização preferencial, o anel heterocíclico formado por R2 e 5 R3 forma, em conjunto com o anel quinazolínico, a estrutura [1,3]Dioxolo[4,5-gjquinazolina.

A título de exemplificação, neste relatório é descrita a síntese dos compostos:

2-cloro-6,7-metilenodioxi-/V-(4-(metilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (8a)

$

ío 2-cl|>ro-A/-(4-(etilsulfonil)fenil)-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-amina (8b)

4-(2-cloro-6,7~metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)benzenosulfonamida (8c    -

doravante chamado de LASSBio-1815)

ácido 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)benzenosulfônico (8d) 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)-A/-metilbenzenosulfonamida 15    (8e)

4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)-A/-etilbenzenosulfonamida (8f) 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)-A/,A/-dimetilbenzeno sulfonamida (8g - doravante chamado de LASSBio-1807) 2-cloro-6,7-metilenodioxi-A/-(4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)qüinazolin-4-amina 20    (8h)

2-cloro-6,7-metilenodioxi-A/-(4-(morfolinosulfonil)fenil)quínazolin-4-amina (8i) 2-cloro-6,7-metilenodioxi-A/-(4-(tiomorfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (8j) 2-cloro-6,7-metilenodioxi-/V-(4-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (8k)