Uso de novos derivados n-(((arilpiperidin-4-ilideno)hidrazinil)oxoalquil)arilsulfonamídicos como anti-inflamatório e anti-asmáticos, composições farmacêuticas contendo os mesmos e processos de preparação

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  • Número do pedido da patente:
  • BR 10 2013 026253 6 A2
  • Data do depósito:
  • 11/10/2013
  • Data da publicação:
  • 04/08/2015
Inventores:
  • Classificação:
  • A61P 29/00
    Agentes analg?sicos n?o-centrais, antipir?ticos ou anti-inflamat?rios, p. ex. agentes antireum?ticos; F?rmacos antiinflamatérias n?o-esteroidais (NSAIDs);
    ;
    A61P 11/06
    F?rmacos para o tratamento de dist?rbios do sistema respirat?rio; / Antiasm?ticos;
    ;
    A61K 31/443
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Compostos heteroc?clicos; / tendo nitrog?nio como hetero?tomo do anel, p. ex. guanetidina, rifamicinas; / tendo an?is de seis membros com um nitrog?nio como o ?nico hetero?tomo de um anel; / Piridinas n?o-condensadas; Derivados hidrogenados das mesmas; / contendo sistemas de an?is heteroc?clicos adicionais; / contendo um anel de cinco membros com oxig?nio como hetero?tomo do anel;
    ;
    A61K 31/36
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Compostos heteroc?clicos; / tendo oxig?nio como o ?nico hetero?tomo de um anel, p. ex. fungicromina; / tendo dois ou mais ?tomos de oxig?nio no mesmo anel, p. ex. ?teres de coroa, guanadrel; / Compostos contendo grupos metilenodioxifenil, p. ex. sesamina;
    ;
    C07D 211/72
    Compostos heteroc?clicos contendo an?is de piridina hidrogenados, n?o-condensados com outros an?is; / com apenas ?tomos de hidrog?nio ou de carbono diretamente ligados ao ?tomo de nitrog?nio do anel; / tendo uma dupla liga??o entre membro do anel ou entre um membro do anel e um n?o membro do anel; / com hetero?tomos ou com ?tomos de carbono tendo tr?s liga??es a hetero?tomos com no m?ximo uma liga??o a halog?nio, diretamente ligados a ?tomos de carbono do anel;
    ;
    C07D 307/77
    Compostos heteroc?clicos contendo an?is de cinco membros tendo um ?tomo de oxig?nio como o ?nico hetero?tomo do anel; / condensados em orto ou em peri com an?is carboc?clicos ou com sistemas de an?is carboc?clicos;
    ;

USO DE NOVOS DERIVADOS N-(((ARILPIPERIDIN-4- ILIDENO)HIDRAZINIL)OXOALQUIL)ARILSULFONAMiDICOS COMO ANTI INFLAMATÓRIOS E ANTI-ASMÁTICOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO OS MESMOS E PROCESSOS DE PREPARAÇÃO. São descritos novos derivados heterocíclicos, contendo a subunidade apresentando a subunidade N-(((arilpiperidin-4-ilideno) hidrazinil)oxoalquil)arilsulfonamida, que apresentam perfis de atividade anti-inflamatório e antiasmático, in vitro e in vivo, sobre a inibição da migração de leucócitos envolvendo neutrófilos e eosinófilos, sendo portanto úteis no tratamento da resposta inflamatória envolvida na asma, doença pulmonar obstrutiva crônica e rinite alérgica. Também são descritas composições farmacêuticas contendo os referidos compostos e processos para sua preparação.

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Documento

Relatório Descritivo de Patente de Invenção USO DE NOVOS DERIVADOS A/-(((ARILPIPERIDIN-4-ILIDENO)HIDRAZINIL)OXOALQUIL)ARILSULFONAMÍDICOS COMO ANTI-INFLAMATÓRIOS E ANTI-ASMÁTICOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO OS MESMOS E PROCESSOS DE PREPARAÇÃO

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção é relacionada a derivados heterocíclicos apresentando    a    subunidade    A/-(((arilpiperidin-4-

ilideno)hidrazinil)oxoalquil)arilsulfonamída. Mais particularmente, a presente invenção relaciona-se com derivados (S)-1-(benzo[d][1,3]dioxo-5-ilsulfonil)-A/’-(1-benzilpiperidin-4-ilideno)pirrolidino-2-carboidrazídicos, substituídos ou não, e seus isósteros clássicos e não-clássicos, a um processo para sua preparação, a composições farmacêuticas contendo os mesmos e a seu uso como agentes terapêuticos anti-inflamatórios e antiasmáticos, particularmente no tratamento de doenças inflamatórias crônicas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As quimiocinas são pequenas proteínas homologas (8-15 kDa) que, através da interação com receptores cognatos, controlam o tráfego celular em condições fisiológicas (Koelink, P. J.; Overbeek, S. A.; Braber, S. et al. Pharmacol. Ther. 2012, 133, 1.; White, G. E.; Iqbal, A. J.; Greaves, D. R. Pharmacol. Rev. 2013, 65, 47.), e.g. homeostase, imunidade adaptativa e na migração de células inflamatórias, as quais são responsáveis pela reação do organismo contra processos alérgicos e autoimunes crônicos, sendo estas classificadas como quimiocinas homeostáticas. Por outro lado, alguns destes polipeptídeos também participam do controle da migração celular em condições patológicas, e.g. patogênese de tumores, doenças autoimunes e a ampliação de danos relacionados a doenças inflamatórias, sendo portanto, classificados como quimiocinas inflamatórias (D’Ambrosio, D.; Panina-Bordignon, P.; Sinigaglia, F. J. Immunol. Meth. 2003, 273, 3.; Raman, D.; Sobolik-Delmaire, T.; Richmond, A. Exp. Cell. Res. 2011, 317, 575.; Szpakowska, M.; Fievez, V., Arumugan, K. etal. Biochemical Pharmacology 2012, 84, 1366.).

A grande maioria das quimiocinas são secretadas pelas células após biossíntese, com exceção da CX3CL1 (fractalina) e CXCL16 (SR-PSOX), as quais permanecem na superfície celular (White, G. E.; Iqbal, A. J.; Greaves, D.

R. Pharmacol. Rev. 2013, 65, 47.). A primeira quimiocina descrita, i.e. CXCR(IL-8), foi descoberta (Yoshimura, T.; Matsushima, K.; Tanaka, S. et al. Proc. Natl. Acad. Sei. 1987, 84, 9233.) como um importante fator de quimioatração de neutrófilos e em seguida várias outras quimiocinas foram descobertas e a eles foi atribuída a modulação da quimiotaxia de grupos específicos de leucócitos.

São descritas na literatura cerca de 50 quimiocinas (Choi, W.T.; Duggineni, S.; Xu, Y. et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 977.) relacionadas a espécie humana e estas são classificadas em 4 classes de acordo com a posição da ponte dissulfeto formada entre resíduos de cisteína (Cys, C) presentes na região A/-terminal do polipeptídeo, a saber: (a) CXC, (b) CC, (c) C e (d) CX3C. Estas quatro classes apresentam estrutura terciária conservada e estão intimamente ligadas a classificação dos aproximadamente 20 receptores de quimiocinas conhecidos. Neste contexto, é importante destacar que a subunidade /V-terminal das quimiocinas possuem um papel crítico na ativação de seus respectivos receptores, podendo suas particularidades e alterações estruturais serem responsáveis por quimiocinas com atividade agonista, inativas ou mesmo capazes de atuarem como antagonistas (Rostène, W.; Kitabgi, P.; Parsadaniantz, S. M. Nat. Rev. Neurosci. 2007, 8, 895.; White, G. E.; Iqbal, A. J.; Greaves, D. R. Pharmacol. Rev. 2013, 65, 47.).

Os receptores de quimiocinas são proteínas (8-14 kDa) que pertencem a classe A da superfamília de receptores acoplados a proteína G (GPCRs, do inglês G protein-coupled receptors) (Thiele, S.; Malmgaard-Clausen, M.; Engel-Andreasen, J. et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 8164.; White, G. E.; Iqbal, A. J.; Greaves, D. R. Pharmacol. Rev. 2013, 65, 47.). Os receptores de quimiocinas podem formar homo- ou heterodímeros (Rodríguez-Frade, J. M.; Mellado, M.; Martínez, A. C. Trends Immunol. 2001, 22, 612.; Raman, D.; Sobolik-Delmaire, T.; Richmond, A. Exp. Cell Res. 2011, 317, 575.), que estão envolvidos em diversos processos inflamatórios de doenças que ainda são um desafio para os químicos medicinais e para a indústria farmacêutica, como por exemplo: artrite reumatóide, esclerose múltipla, asma (Taka, E.; Errahali, Y. J.; Abonyo, B. O. et al. Cytokine. 2008, 44, 342.), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

(Caramori, G.; Adcock, I. Pulm. Pharmacol. Ther. 2003,    16, 247.), câncer

metastático (Gros, S. J.; Kurschat, N.; Drenckhan, A. et al. Pios One. 2012, 7, e47287.), síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS, do inglês acquired immune deficiency syndrome) (Planesas, J. M.; Pèrez-Nueno, V. I.; Borrell, J. I. et al. J. Mol. Graph. Model. 2012, 38, 123.) e dor neuropática (White, G. E.; Iqbal, A. J.; Greaves, D. R. Pharmacol. Rev. 2013, 65, 47.).

Neste contexto, estudos envolvendo o planejamento, síntese e avaliação farmacológica de ligantes deste grupo de GPCRs com padrão estrutural não peptídico têm se mostrado uma abordagem eficiente adotada por vários grupos de pesquisa na academia e em companhias farmacêuticas (Blakeney, J. S.; Reid, R. C.; Le, G. T., et al. Chem. Rev. 2007, 107, 2960.). Os progressos no desenho de fármacos baseados da estrutura (SBDD, do inglês structure based drug design) de diversos GPCRs trouxeram informações valiosas para a compreensão de importantes interações ligante-proteína e para o desenvolvimento de novos ligantes e antagonistas de receptores de quimiocinas (Congreve, M.; Langmead, C. J.; Mason, J. S. et al. J. Med. Chem.

2011,    54, 4283.) como alternativas relevantes para o bloqueio da quimiotaxia e respostas inflamatórias relacionadas aos receptores de quimiocinas, como pode ser visto em vários artigos que exploram a quimiodiversidade dos antagonistas de receptores de quimiocinas (Gao, Z.; Metz, W. A. Chem. Rev. 2003, 103, 3733.; Pease, J.; Horuk, R. J. Med. Chem. 2012, 55, 9363.), incluindo peptídeos (Mungalpara, J.; Thiele, S.; Eriksen, 0. etal. J. Med. Chem.

2012,    55, 10287.), anticorpos monoclonais (Catley, M. C.; Coote, J.; Bari, M. et al. Pharmacol. Ther. 2011, 132, 333.) e pequenas moléculas de origem sintética (Thoma, G.; Streiff, M. B; Kovarik, J. et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 7915.; Wijtmans, M.; Scholten, D. J.; Esch, I. J. P., et al. Drug Discov. Today Tech. 2012, 9, e229.).

Os receptores do tipo CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5 e CXCR4 são exemplos de receptores de quimiocinas que possuem antagonistas em ensaios farmacológicos pré-clínicos ou como fármacos já registrados pelo órgão regulatório de fármacos nos EUA, o FDA (do inglês Food and Drug Administration), como pode ser observado na Figura 1. As estruturas mostradas nesta Figura, ilustram a recorrente presença de grupos funcionais amida, sulfonamida e ureia (em vermelho), assim como átomos de nitrogênio básicos ou carregados positivamente (em azul) na arquitetura molecular destes antagonistas. Enquanto os antagonistas BX471 (1) e JNJ-17166864 (2) tiveram seus estudos interrompidos devido a falta de eficácia em estudos clínicos de fase II, os compostos BMS-639623 (3) e GSK2239633 (4) estão com estudos clínicos fase I em andamento. O antagonistas de receptores de quimiocinas maraviroc (5) and plerixafor (6) são fármacos registrados pelo FDA para o tratamento da AIDS e mieloma múltiplo, respectivamente (Pease, J.; Horuk, R. J. Med. Chem. 2012, 55, 9363.; White, G. E.; Iqbal, A. J.; Greaves, D. R. Pharmacol. Rev. 2013, 65, 47.).

Os receptores de quimiocina CC do tipo 3 (CCR3), os quais são expressos em eosinófilos, basófilos, células T, monócitos e macrófagos, foram descritos pela primeira vez em 1996 e estão envolvidos na regulação dos processos inflamatórios da asma, DPOC (Scholten, D. J.; Canais, M.; Maussang, D. et al. British J. Pharmacol. 2012, 165, 1617.) e rinite (Horuk, R. Nat. Rev. Drug Discov. 2009, 8, 23.) através do reconhecimento molecular das quimiocinas CCL5 (RANTES) (Clemetson, K. J.; Clemetson, J. M,; Proudfoot, A. E. I. et al. Blood. 2000, 96, 4046.), CCL6-8, CCL11 (eotaxina), CCL13, CCL15, CCL24 (eotaxina-2) e CCL26 (eotaxina-3) (White, G. E.; Iqbal, A. J.; Greaves, D. R. Pharmacol. Rev. 2013, 65, 47.).

Agonistas plenos, parciais e inversos do receptor CCR3 conhecidos (Wan, Y.; Jakway, J. P.; Qiu, H. et al. Eur. J. Pharmacol. 2002, 456, 1.) e estudos de mutagênese sítio-dirigido envolvendo o antagonista dual CCR1/CCR3 UCB-35625 (estrutura não mostrada) (Sabroe, I.; Peck, M. J.; Keulen, B. J. V. et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 25985.; Mendonça, F. L.; Fonseca, P. C. A.; Phillips, R. M. et al. J. Biol. Chem. 2005, 11, 4808.) e o agonista CH0076789 (estrutura não mostrada) (Wise, E. L. J. Biol. Chem. 2007, 282, 27935) contribuíram significativamente para o entendimento de fatores estruturais associados a modulação do receptor CCR3 (Roumen, L.; Scholten, D. J.; Kruijf, P. et al. Drug Discov. Today Tech. 2012, 9, e281.). Em contrapartida, o desenho, a síntese e a avaliação farmacológica de novos antagonistas de receptores CCR3 (Wacker, D. A.; Santella III, J. B.; Gardner, D. S. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1785.; Ting, P. C.; Lee, J. F.; Wu, J. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1375.; Ting, P. C.; Umland, S.

P.; Aslanian, R. et ai. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3020.; Kauffman, G.

S.; Watson, P. S.; Nugent, W. A. J. Org. Chem. 2006, 71, 8975.; Jain, V.; Saravanan, P.; Arvind, A. et al. Chem. Biol. Drug Des. 2011, 77, 373.; Allegretti, M.; Cesta, M. C.; Garin, A. et al. immunol. Lett. 2012, 145, 68.) tem fornecido mais ferramentas para a busca de novos e efetivos antagonistas.

Para grande parte dos antagonistas de CCR3, são observados ao menos uma subunidade amida ou ureia e ao menos um átomo de nitrogênio básico ou carregado positivamente, frequentemente ligado a uma subunidade aromática, como pode ser observado em vários trabalhos da literatura (Pease, J.; Horuk, R. J. Med. Chem. 2012, 55, 9363.; Gardner, D. S.; Santelle, J. B.; Tebben, A. J. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 586,; De Lucca, G. V.; Kim, U. T.; Vargo, B. J. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2194.; Pruitt, J. R.; Batt, D. G.; Wacker, D. A. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2992.; Sato, I.; Morihira, K.; Inami, H. et al. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 5989.; Cherney, R. J.; Nelson, D. J.; Lo, Y. C. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 5063.; Ting, P. C.; ümland, S. P.; Aslanian, R. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3020.; Nitta, A.; lura, Y.; Tomioka, H. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 4951).

A subunidade bispiperidina amida substituída do composto 7 é um exemplo que pode ser usado para investigação da relação estrutura-atividade (REA) envolvendo antagonistas de receptores de quimiocinas CCR3 (Figura 2). Quando a subunidade (2-metil)benzila (A) é substituída pelas subunidades potencialmente aceptoras de ligação de hidrogênio 4-aminofenila (8) ou 3-quinolinila (9), observa-se aumento da constante de inibição (Ki), enquanto que substituição pelo grupo 4-quinolinila (10), com átomo de nitrogênio menos básico que no composto 9, não afeta significativamente o perfil de ação antagonista. Por outro lado, a substituição pelo grupo 6-quinolinila (11) diminui a constante de inibição em CCR3, mostrando que a funcionalização regiosseletiva do grupo quinolina que resulta em maior afastamento entre o átomo de nitrogênio do sistema heterocíclico e o grupo amida resulta em uma interação mais efetiva com o biorreceptor. Por sua vez quando a subunidade 3,4-diclorofeniia (7) foi substituída por 4-clorofeniia (12), 3-clorofenila (13), 4-fluorofenila (14), 4-metoxifenila (15) ou 4-bromofenila (16) a atividade evidenciada foi menos pronunciada que a do composto 7, destacando a importância da subunidade 3,4-diclorofenila para a atividade de antagonistas de receptores CCR3 desta série, o que provavelmente é consequência de suas particulares propriedades eletrônicas e contribuição hidrofóbica (B) (em azul) (Ting, P. C.; Umland, S. P.; Aslanian, R. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3020.).

Outro resultado interessante envolveu a descoberta de antagonistas duais de receptores de quimiocina CCR3 e de histamina do subtipo Fh para o tratamento da asma com risco reduzido de modulação dos canais de potássio Kv 11.1 (hERG), os quais podem estar relacionados a efeitos cardíacos adversos. Quando dois receptores relacionados com a asma são modulados pela ação de antagonistas, espera-se que o processo inflamatório seja mais eficientemente controlado, especialmente devido ao fato de casos reportados na literatura indicarem o benefício em pacientes asmáticos da associação de antagonistas de receptores Hi com fármacos anti-inflamatórios (Bahl, A.; Barton, P.; Bowers, K. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 6688.). Dessa forma, podemos modular seletividade de antagonistas de receptores CCR3 (Naya, A.; Kobayashi, K.; Ishikawa, M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1219.), assim como a atividade dual envolvendo ao menos um subtipo de receptor de quimiocina. Este conhecimento pode ser útil no desenvolvimento de antagonistas duais de receptores de quimiocinas (De Lucca, G. V.; Kim, U.

T.; Vargo, B. J. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2194.), apesar dos melhores ligantes identificados até o momento falharem nos ensaios pré-clínicos (White, G. E.; Iqbal, A. J.; Greaves, D. R. Pharmacol. Rev. 2013, 65, 47.).

Os receptores de quimiocina CC do tipo 4 (CCR4), os quais são expressos em células T, dentríticas, natural killer (NK), basófilos, monócitos e macrófagos, também estão envolvidos na modulação dos processos inflamatórios da asma e inflamação pulmonária alérgica (Mikhak, Z.; Fukui, M.; Farsidjani, A. et al. J. Allergy Clin. Immunol. 2009, 67.) através da ativação por ação das quimiocinas CCL17 (TARC), CCL22 e da quimiocina derivada de macrófagos (do inglês Macrophage-Derived Chemokine, MDC) (Mantovani, A.; Gray, P. A.; Damme, J. V. et al. J. Leuk. Biol. 2000, 68, 400.; Horuk, R. Nat. Rev. Drug Discov. 2009, 8, 23.; White, G. E.; Iqbal, A. J.; Greaves, D. R. Pharmacol. Rev. 2013, 65, 47.).

Existem várias substâncias sintéticas antagonistas de receptores CCR4 descritos na literatura (Burdi, D. F.; Chi, S.; Mattia. K. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 3141.; Zhao, F.; Xiao, J. H,; Wang, Y.; Li, S. Chinese Chem. Lett. 2009, 20, 296.; Sun, Z.; Tian, L. J.; Lin, Q. et al. J. Pharmaceutical Anal. 2011, 4, 264.; Zhang, S.; Qi, H.; Yakufu, P. et al. Journal of Chromatography B. 2011, 879, 75.; Procopiou, P. A.; Ford, A. J.; Graves, R, H. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 2730.; Procopiou, P. A.; Barrett, J. W.; Barton, N. et al. J. Med. Chem. 2013, published on line 14 February 2013, DOI: 10.1021/jm301572h), incluindo compostos com relevante atividade antagonista frente ao receptor CCR4 que apresentam subunidades heteroaromáticas e aminas terciárias, assim como derivados que combinam subunidades amídicas com aminas terciárias. Essa quimiodiversidade mostra a importância marcante da subunidade amina terciária e ilustra os diferentes grupos funcionais que podem ser explorados no planejamento de novos ligantes para o receptor de quimiocina do tipo CCR4 (Yokoyama, K.; Ishikawa, N,; Igarashi, S. et al. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 7021.; Yokoyama, K.; Ishikawa, N.; Igarashi, S. et al. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 64.; Wang, X.; Xu, F.; Xu, Q. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2800.; Yang, L.; Zhou, C.; Guo, L. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3735.; Allen, S.; Newhouse, B.; Anderson, A. S. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1619.).