Compostos hidrazida-n-acilidrazonas, processo de obtenção de compostos hidrazida-n-acilidrazonas, uso de compostos a partir de hidrazina-n-acilidrazonas para tratamento de leishmaniose e doença de chagas e composições farmacêuticas obtidas

  • Número do pedido da patente:
  • BR 10 2012 019095 8 A2
  • Data do depósito:
  • 31/07/2012
  • Data da publicação:
  • 13/01/2015
Inventores:
  • Classificação:
  • A61K 31/165
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Amidas, p. ex. ?cidos hidrox?micos; / tendo an?is arom?ticos, p. ex. colchicina, atenolol, progabida;
    ;
    A61P 33/02
    Agentes antiparas?ticos; / Antiprotozo?rios, p. ex. para leishmaniose, tricomoniase, toxoplasmose;
    ;
    A61K 31/36
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Compostos heteroc?clicos; / tendo oxig?nio como o ?nico hetero?tomo de um anel, p. ex. fungicromina; / tendo dois ou mais ?tomos de oxig?nio no mesmo anel, p. ex. ?teres de coroa, guanadrel; / Compostos contendo grupos metilenodioxifenil, p. ex. sesamina;
    ;
    A61K 31/175
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Amidas, p. ex. ?cidos hidrox?micos; / tendo o grupo N C(O) N ou N C(S) N, p. ex. ureia, tioureia, carmustina; / tendo o grupo , N C(O) N N ou , p. ex. carbonohidrazidas, carbazonas, semicabazidas, semicarbazonas; Tioan?logos dos mesmos;
    ;
    A61K 31/345
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos org?nicos; / Compostos heteroc?clicos; / tendo oxig?nio como o ?nico hetero?tomo de um anel, p. ex. fungicromina; / tendo an?is de cinco membros com um oxig?nio como o ?nico hetero?tomo de um anel, p. ex. isosorbida; / Nitrofuranos;
    ;
    C07D 309/38
    Compostos heteroc?clicos, contendo an?is de seis membros tendo um ?tomo de oxig?nio como o ?nico hetero?tomo do anel, n?o-condensados com outros an?is; / tendo tr?s ou mais duplas liga??es entre membros do anel ou entre membros do anel e n?o membros do anel; / com ?tomos de oxig?nio diretamente ligados a ?tomos de carbono do anel; / Um ?tomo de oxig?nio na posi??o 2 ou 4, p. ex. pironas;
    ;
    C07D 307/76
    Compostos heteroc?clicos contendo an?is de cinco membros tendo um ?tomo de oxig?nio como o ?nico hetero?tomo do anel; / n?o-condensados com outros an?is; / tendo duas ou tr?s duplas liga??es entre os membros do anel ou entre membros do anel e n?o membros do anel; / com hetero?tomos ou com ?tomos de carbono tendo tr?s liga??es a hetero?tomos com no m?ximo uma liga??o a halog?nio, p. ex. radicais ?ster ou nitrila diretamente ligados a ?tomos de carbono do anel; / Radicais nitro; / ligados na posi??o 5; / com radicais de hidrocarbonetos substitu?do por radicais contendo nitrog?nio, ligados na posi??o 2; / por hidrazino ou hidrazono ou tais radicais substitu?dos; / tendo radicais acila de carbonos ou seus an?lagos tio ou nitrog?nio diretamente ligados ao radical hidrazino ou hidrazono, p. ex. semicarbazidas;
    ;
    C07D 317/64
    Compostos heteroc?clicos contendo an?is de cinco membros tendo dois ?tomos de oxig?nio como os ?nicos hetero?tomos do anel; / tendo os hetero?tomos nas posi??es 1 e 3; / condensados em orto ou em peri com an?is carboc?clicos ou com sistemas de an?is carboc?clicos; / condensados com an?is de seis membros; / Metilenodioxibenzenos ou metilenodioxibenzenos hidrogenados n?o substitu?dos no heteroanel; / com hetero?tomos ou com ?tomos de carbono tendo tr?s liga??es a hetero?tomos com no m?ximo uma liga??o a um halog?nio, p. ex. radicais ?ster ou nitrila diretamente ligados a ?tomos de carbono do anel carboc?clico; / ?tomos de oxig?nio;
    ;
    C07C 281/14
    Derivados do ?cido carb?nico contendo grupos funcionais abrangidos pelos grupos , nos quais pelo menos um ?tomo de nitrog?nio destes grupos funcionais ? adicionalmente ligado a um outro ?tomo de nitrog?nio que n?o faz parte de um grupo nitro ou nitroso; / Compostos contendo qualquer um dos grupos p. ex. semicarbazidas; / o outro ?tomo de nitrog?nio sendo adicionalmente unido por liga??o dupla a um ?tomo de carbono, p. ex. semicarbazonas; / o ?tomo de carbono sendo adicionalmente ligado a um ?tomo de carbono de um anel arom?tico de seis membros;
    ;

COMPOSTOS HIDRAZIDA-N-ACILIDRAZONAS, PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPOSTOS HIDRAZIDA-N-ACILIDRAZONAS, USO DE COMPOSTOS A PARTIR DE HIDRAZINA-N-ACILIDRAZONAS PARA TRATAMENTO DE LEISHMANIOSE E DOENÇA DE CHAGAS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS OBTIDAS. Particularmente descreve a obtenção de inibidores de cisteína proteinases envolvidas nos processos infecciosos causados pelos parasitas trypanossoma cruzi e leishmania sp. Ou seja, a invenção trata do planejamento da série de compostos hidrazida-N-acidrazonas com o objetivo de gerar um princípio ativo para composições farmacêuticas voltadas ao tratamento de leishmaniose e doenças de chagas;oplanejamentodasériedederivadoshidrazida-N-acilidrazona funcionalizados (série III e IV) é realizado madiante hibridação molecular entre os protótipos LASSBio-1111 (leishmanicida) e LASSBio-1064 (tripanomicida) mediante hibridação da subunidade aril-hidrazida de LASSBio-1111 com a acilidrazona funcionalizada de LASSBio-1064, Obtendo-se um novo padrão molecular que conjugando as propriedades leishmanicida e tripanomicida.

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Documento

COMPOSTOS HIDRAZIDA-N-ACILIDRAZONAS, PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPOSTOS HIDRAZIDA-N-ACILIDRAZONAS, USO DE COMPOSTOS A PARTIR DE HIDRAZIDA-N-ACILIDRAZONAS PARA TRATAMENTO DE LEISHMANIOSE E DOENÇA DE CHAGAS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS 5 OBTIDAS

DESCRIÇÃO RESUMIDA

A presente solicitação de patente de invenção descreve a obtenção de inibidores de cisteína proteinases envolvidas nos processos infecciosos causados pelos parasitas Trypanossoma cruzi e Leishmania sp.

10

INTRODUÇÃO

A introdução tem por pretensão apresentar o escopo principal da invenção. Uma vez que a invenção se desdobra em aplicações terapêuticas para dois tipos de parasitose e, ainda, no desenvolvimento de novos compostos com atividade 15 específica, serão dedicadas subseções para cada um dos temas aqui sublinhados.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA Doença de Chagas e Leishmaniose:

Cerca de três mil pessoas diariamente morrem no mundo vítimas de doenças 20 negligenciadas como leishmaniose, doença de Chagas, malária, e doença do sono. São mais de 1 milhão de mortes por ano, de acordo com dados da FINEP. Esse número elevado de óbitos é reflexo da precariedade no diagnóstico e tratamento destas doenças. Os mais afetados por essa negligência são as populações mais empobrecidas dos países menos desenvolvidos, e, portanto, não constituindo um 25 mercado lucrativo para as indústrias farmacêuticas. Apenas 1,3% dos medicamentos

disponibilizados entre 1975 e 2004 foram para as doenças negligenciadas, o que representa 21 medicamentos, apesar de representarem 12% da carga global de doenças.

O Gráfico 1 representa o Percentual de medicamentos desenvolvidos entre 1975 e 2004.

De acordo com estudos realizados pelo Instituto George para Saúde Internacional, os investimentos de instituições privadas na área de doenças negligenciadas correspondem a apenas 5% dos recursos globais para pesquisa e desenvolvimento (P&D), sobrando para as instituições filantrópicas (54%), e públicas (41%), que não conseguem, na maioria das vezes, dar sustentabilidade a esses investimentos ao longo dos anos.

No Brasil, em torno de R$ 75 milhões ao ano vem sendo gasto com incentivos governamentais para P&D em doenças negligenciadas, devido aos incentivos feitos pelo Ministério da Ciência e Tecnologia, por meio de suas duas principais agências de fomento: o CNPq e a FINEP. Em 2008, elas investiram mais de R$ 25 milhões em projetos de P&D para as doenças negligenciadas.

A doença de Chagas, também conhecida como tripanossomíase americana, teve como seu descobridor o pesquisador brasileiro Carlos Chagas. É uma doença parasitária causada pela infecção do protozoário hemoflagelado Trypanosoma cruzi, cujos insetos triatomíneos são seus vetores. As formas mais importantes de transmissão da doença de Chagas ainda são as vetoriais, que são aquelas ligadas diretamente ao vetor, à transfusão de sangue, à via congênita, e mais recentemente, as que ocorrem via oral, pela ingestão de alimentos contaminados, pela picada na mucosa ocular ou oral, contudo apresentam também importância epidemiológica a transmissão transfusional e congênita.

Dados da OMS indicam a existência de 16-18 milhões de infectados pelo T. cruzi, dentre eles, 12-14 milhões de indivíduos na América Latina, sendo ainda encontrados indivíduos contaminados em países da Europa e América do Norte, na maioria das vezes resultante da migração de indivíduos infectados em busca de melhores condições de vida.

Entre as mais de 120 espécies de insetos vetores, 12 espécies da subfamília Triatominae, são as mais importantes para a infecção humana, devido a sua capacidade de invasão e procriação dentro das casas.

O diagnóstico, tanto na fase aguda quanto nas formas crônicas da doença de Chagas, é realizado pela detecção do parasito por métodos parasitológicos (diretos ou indiretos) e pela presença de anticorpos no soro, através de testes sorológicos sendo os mais utilizados a imunofluorescência indireta (IFI), hemaglutinação (HAI) e enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Poderão ser realizados também testes moleculares, utilizando polymerase Chain reaction (PCR) acoplado à hibridização com sondas moleculares, e o Western blot (WB), como teste confirmatório tanto na fase aguda como nas formas crônicas da doença. Após a infecção, a maioria dos indivíduos apresenta fase aguda assintomática. Pacientes desenvolvem formas sintomáticas da fase crônica da doença anos, ou mesmo décadas, após a fase aguda da infecção em aproximadamente 40% dos pacientes.

O caso crônico pode permanecer assintomático durante dez a vinte anos. No entanto, neste período, o parasita está se reproduzindo continuamente em baixos números, causando danos irreversíveis em orgãos como o sistema nervoso e o coração. Ja o fígado, por ser capaz de se regenerar, os problemas são raros. As conseguencias poderão ser observadas após uma ou duas décadas de progressão, com aparecimento gradual de demência (3% dos casos iniciais), cardiomiopatia (em

30% dos casos), ou dilatação do trato digestivo (megaesófago ou megacólon (6%), devido à destruição da inervação e das células musculares destes orgãos, responsável pelo seu tónus muscular. No cérebro há frequentemente formação de granulomas. Neste estágio a doença é frequentemente fatal, mesmo com 5 tratamento, geralmente devido à cardiomiopatia (insuficiência cardíaca). No entanto

0    tratamento pode aumentar a esperança e qualidade de vida.

1    - Doença de Chagas

A doença de Chagas constitui-se pela sua vasta distribuição, altos índices de ío prevalência e gravidade de evolução, um dos maiores problemas de Saúde Pública em países do cone sul das Américas (DIAS, 2001; REY, 2001). A tripanossomíase americana, denominada doença de Chagas, é uma importante doença parasitária resultante da infecção pelo protozoário parasito hemoflagelado. As formas mais importantes de transmissão da doença de Chagas ainda são as vetoriais (seja via 15 lesão resultante da picada, seja por mucosa ocular ou oral), contudo apresentam também importância epidemiológica a transmissão transfusional e congênita (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2008). A doença é uma zoonose endêmica em 21 países, com estimativa de 16 a 18 milhões de pessoas infectadas pelo Trypanosoma cruzi.

A etapa mais importante de transmissão do T. cruzi é efetuada por insetos da família 20 Reduviidae, incluindo as espécies Panstrongylus megistus, Triatoma infestans e Rhodnius prolixus. No Brasil, o transmissor T. infestans é conhecido vulgarmente como “barbeiro”.

O ciclo de vida do T. cruzi compreende três estágios ou formas principais, dotadas de características morfológicas e biológicas distintas: epimastigota (encontrada no 25 tubo digestivo do vetor), tripomastigota (encontrada no vetor e no sangue e espaço

intercelular do hospedeiro vertebrado) e amastigota (encontrada no interior de células do hospedeiro vertebrado) definidas com base na forma geral da célula (esférica, piriforme, alongada), na posição relativa entre o núcleo e o cinetoplasto (anterior, lateral e posterior) e na maneira da saída do flagelo da bolsa flagelar 5 (central ou lateral) (SOUZA, 1999).

O ciclo biológico do T. cruzi no hospedeiro invertebrado inicia-se quando o sangue de animais infectados é ingerido durante o repasto sanguíneo. Ao chegar ao estômago, a forma tripomastigota transforma-se gradualmente em formas arredondadas, algumas com um longo flagelo colado ao corpo e outras com um ío curto flagelo, chamadas de esferomastigotas e epimastigotas respectivamente.

Em seguida, os parasitas migram para o intestino, onde se multiplicam como formas epimastigotas. Após, migram para a parte mais posterior, atingindo o reto, e transformam-se em tripomastigotas metacíclicos, que são eliminados junto com as fezes e urina do triatomíneo (SOUZA, 1999). A infecção pelo T. cruzi no hospedeiro 15 vertebrado inicia-se quando os parasitas eliminados pelo inseto na forma tripomastigota metacíclico, são inoculados na pele ou mucosas do vertebrado. A maneira mais comum é a vetorial, através da picada do barbeiro, que, durante o processo de ingestão do sangue, deposita suas fezes próximas ao local da picada (SOUZA, 1999).

20 A doença de Chagas pode se manifestar de forma aguda, indeterminada e crônica. Os primeiros sintomas da fase aguda se apresentam, geralmente, entre 7 a 10 dias após a infecção pelo parasita. No local de entrada do parasita ocorre um processo inflamatório, nem sempre visível. No entanto, em infecções pela mucosa ocular, observa-se um sinal característico da fase aguda da doença de Chagas, denominado sinal de Romana que consiste no inchaço de ambas as pálpebras do olho infectado (NEVES, 2002).

A fase aguda da doença pode durar de um mês a um ano, podendo o paciente evoluir para a fase crônica ou indeterminada. A fase indeterminada trata-se de uma fase crônica com baixa parasitemia e alto teor de anticorpos, assintomática e sem manifestações clínicas. Após a fase aguda, a maioria dos pacientes evolui durante uma ou duas décadas nesta forma indeterminada, na qual, embora exista a infecção ativa, praticamente não há lesões clinicamente demonstráveis e os órgãos e sistemas se encontram preservados em sua anatomia e sua reserva funcional (DIAS, 2001). Cerca de um terço dos casos agudos da doença de Chagas evolui para a fase crônica. A fase crônica da doença em alguns casos segue imediatamente o período agudo; em outros, instala-se depois de um intervalo assintomático de duração variável (REY, 2001; BLACK, 2002).

A forma crônica da doença de Chagas é representada por diversas formas clínicas, afetando um ou mais órgãos de forma irreversível, destacando-se as alterações cardíacas como as principais. A cardiopatia crônica e o aparecimento dos megas, megaesôfago e megacólon, principalmente, representam formas clínicas de considerável gravidade (SZAJNMAN et al., 2000; CAZZULO et al., 2001; MONCAYO, 2003).

A prevalência das manifestações digestivas ou cardíacas na doença de Chagas depende principalmente da região endêmica. É comum encontrar casos de megaesôfago na região central do Brasil, sendo essa manifestação rara em outras áreas. A forma cardíaca apresenta como principais sintomas a arritmia (75.000 casos/ano), a insuficiência cardíaca e o tromboembolismo. As manifestações digestivas ocorrem pelo comprometimento das funções do órgão afetado. No caso

do megaesôfago (45.000 casos/ano), observa-se o aumento do diâmetro do órgão e alterações na motilidade, além de sintomas como dores epigástricas, regurgitação e hipertrofia das glândulas salivares. O megacólon (30.000 casos/ano) apresenta como principal característica a obstipação do órgão, que pode durar semanas 5 (WENDEL et al., 1992; MONCAYO, 2003).

2 - Leishmaniose

As leishmanioses são antropozoonoses consideradas um grande problema de saúde pública, representam um complexo de doenças com importante espectro clinico e ío diversidade epidemiológica.

Observa-se a existência de tres perfis epidemiologicos: a) Silvestre - em que ocorre a transmissão em áreas de vegetação primária (zoonose de animais silvestres); b) Ocupacional ou lazer - em que a transmissão está associada a exploração desordenada da floresta e derrubada de matas para construção de estradas, 15 extração de madeira, desenvolvimento de atividades agropecuárias, ecoturismo; (antropozoonose) e c) Rural ou periurbana - em áreas de colonização (zoonose de matas residuais) ou periurbana, em que houve adaptação do vetor ao peridomicilio (zoonose de matas residuais e/ou antropozoonose).

Protozoários do gênero Leishmania apresentam duas formas durante o seu ciclo 20 evolutivo, as amastigotas que não possuem flagelo livre e são parasitos intracelulares obrigatórios preferencialmente do sistema fagocítico mononuclear de hospedeiros vertebrados, onde se dividem por divisão binária simples e nas formas flageladas promastigotas que são encontradas no trato digestivo dos hospedeiros

invertebrados.

As formas promastigotas possuem o cinetoplasto anteriormente à porção livre do flagelo, que tem o mesmo comprimento do corpo. Outras organelas peculiares em tripanossomatídeos são os glicosomas e os megasomas, que são encontradas em ambas as formas. Os glicosomas compartimentalizam as enzimas da via glicolítica, enquanto que em eucariotos normalmente estão localizados no citoplasma. Os megasomas são corpúsculos arredondados com pH ácido onde estão localizadas, dentre outras enzimas, as cisteíno-proteinases e são abundantes nas formas amastigotas. Estes parasitos pertencem à ordem Kinetoplastida, família Trypanosomatidae e gênero Leishmania.

As Leishmanias diferem nos padrões de desenvolvimento nos hospedeiros invertebrados naturais, o que foi usado de base para a revisão proposta por Lainson e Shaw, permitindo a divisão do gênero Leishmania em dois grupos: o subgênero Viannia e o subgênero Leishmania. As principais espécies do subgênero Viannia estão distribuídas apenas no Novo Mundo e são L. braziliensis, L. guyanensis, L. panamensis, L. peruviana, L. naiffi, L. lainsoni, L. shawi, L. colombiensis, L. equatorensis.

As espécies do subgênero Leishmania distrubuídas no Novo Mundo são L. amazonensis, L. mexicana, L. chagasi L. venezuelensis, L. pifanoi, L. hertigi, L. enriettii, L. deanei, L. aristidei, L. garnhami, L. forattiniii, e as espécies do Velho Mundo são L. donovani, L. tropica, L. infantum, L. major, L. aethiopica, L. arabica e L. turanica.

A diferenciação entre as várias espécies de Leishmania dentro de um subgênero inclui a morfologia na microscopia ótica e eletrônica, o comportamento nos hospedeiros, a identificação tanto por anticorpos monoclonais como por isoenzimas e a análise de DNA. Os hospedeiros invertebrados parecem estar limitados estritamente a insetos hematófagos. Os dípteros do gênero Lutzomya são os vetores de transmissão de Leishmanias nas Américas e os dípteros do gênero Phlebotomus estão envolvidos com a transmissão no Velho Mundo. Mais de 20 espécies de Leishmania têm sido identificadas como causadoras de doenças em humanos e cada uma apresenta fontes de infecção específicas.

A infecção do hospedeiro invertebrado ocorre quando a fêmea do vetor pica um vertebrado infectado durante o repasto sanguíneo e, juntamente com o sangue, ingere macrófagos parasitados. Durante o trajeto pelo trato digestivo, os macrófagos se rompem liberando as amastigotas que se transformam em promastigotas, multiplicam-se ainda no sangue ingerido que é envolto pela membrana peritrófica secretada pelas células do estômago do inseto. Após a digestão do sangue, a membrana peritrófica se rompe e as formas promastigotas ficam livres, dividem-se intensamente e transformam-se em promastigotas metacíclicas sem a capacidade de divisão binária, migrando então para a probóscida do inseto. Com a probóscida bloqueada pelas Leishmanias, o inseto tem dificuldade de se alimentar e, quando pica, regurgita os parasitos para o interior da pele do hospedeiro vertebrado, inoculando-os no local da picada, ocorrendo assim a transmissão. Os flagelados inoculados são fagocitados por macrófagos teciduais do hospedeiro formando, assim, o vacúolo parasitóforo. Rapidamente os promastigotas diferenciam-se em amastigotas e multiplicam-se no interior destes vacúolos, até que o macrófago se rompe, liberando amastigotas no tecido, sendo novamente fagocitadas, iniciando no local um novo ciclo intracelular e causando, assim, as leishmanioses.

Os parasitos do gênero Leishmania determinam doenças do sistema fagocítico mononuclear que apresentam características clínicas e epidemiológicas diversas, por isso foram reunidas em quatro grupos (Tabela 1):

Tabela 1

Leishmaníase Tegumentar Americana

Leishmaníase

Visceral

Americana

Cutânea

Cutâneo-mucosa

Cutâneo-dífUSa

Complexo Braziiie / isis

Comp iamBraziliensis

Comp íexo mexicana

C o mplexoDonovan

L (Vj tvaziliensis 1

L (Vj braziliensis 1

L (L) mexicana

L. (L) chagasi1.

L (V.) pemviana

L (L) pifanoi

L (L) donovani

L (V.) guyanemis1

L

(L)amazonensis 1

L. (L) infantum

L (V.) panamensis

ComplexoAfex/cíjníj

L. (L.) mexicana

L (L) pifanoi

L (L.) amazonensis 1

L. (L.) venezuehmís

Brasil, atualmente, o fármaco utilizado é o antimoniato de meglumina (B, Glucantíme®). O mecanismo de ação destes compostos é a inibição das enzimas da via glicolítica e da p-oxidação em amastigotas, mas sendo um metal pesado, acredita-se que interfira em outras vias metabólicas da Leishmania, bem como com 5 a do hospedeiro. Também foi observado que são capazes de inibir a topoisomerase II de L. panamensis e de L. donovani.

Além das dificuldades de administração e do alto custo, os antimoniais pentavalentes apresentam importantes efeitos colaterais que incluem mialgia, artraígia, aumento sérico das enzimas hepáticas, pancreatite, disfunção 10 gastrintestinal, dores musculares difusas, enrijecimento das articulações, arritmias, pancitopenia, insuficiência renal reversível e cardiotoxicidade. A cura clínica não é acompanhada de cura parasitológica, pois têm sido observados parasitos na cicatriz de indivíduos clinicamente curados após tratamento. A anfotericina B, a pentamidina, o miitefosine e a paramomicina têm sido as drogas alternativas nos 15 casos de resistência aos antimoniais, mas não possuem um índice terapêutico tão favorável e também apresentam importantes reações adversas. A tabela 2 resume as opções terapêuticas supra mencionadas.

:letóiepsmpatiaitsv^ 7 : ■gápinittm or víswral Icíshrsianiâsis

Commentit

Pcntavalent antimony

Intralesortal foi CL1'*

Ran, «ythsma, oedcina

FregoonL tansient

PaicnUrar-1-1'

Rabed armlasc/lipasc orLFTi

Vey freqofint. Panaeatitis often a»,-inptoiratic

Vtolgi*» jndarthialgías

Frcguent. MikJ-moderate

Âkfomiraí pain, rnusea

f reguem:. Miid-moderai*

Tf- romixxyíQpen à or leuopcrrá

tnfiequent-MikS dccrcascs

E«J chances orcaidiotoxidty

infiequeftLMiki in CL, mild to soveis {cven

fatal} Irt VI

Paromomycin Topicalfor CL

ErYthema,paiíL oectema. blístcrs

InfieqüenLtransient Roaoonsvary by fomuiatiofl

ParcmeraLferVL511

Oíoioxkrtiít

inftequeoLNephrctoxkiiy notobxrvedt

Niujoa, wniiting and/or diarrhoea

Ffcgvem.Lsualty miWandyansien;

Rôsedcrcítmiriç

Frequent. Mild increases

ftaised LFfs

CL, infrc-qiKrit; VL, frequent MiM iirreascs

Pentaraidine^01

Nausea, vomiting ordiarrhoca

Veiy frequent

H>pcrgf/caemia

lnf«qucnt.Carr be severe m VL

Cardiotaxcity

Inficquent. Can be severe in VL

A mphoteridn tt for VL,,í,M

tnfusion-rílatedS

Vety frequent

AiotaemicÇ

Frequent

Anacmia cr fvpobSaemiaS

Inficqucftt

Adaptado de Lainson; Shaw, 1987; Mazorchi, 1989.