Processo de preparação de formulações de semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas com ciclodextrinas e seus derivados e produtos obtidos desse processo

  • Número do pedido da patente:
  • PI 0705596-0 A2
  • Data do depósito:
  • 09/07/2007
  • Data da publicação:
  • 03/03/2009
Inventores:
  • Classificação:
  • A61K 47/48
    Prepara??es medicinais caracterizadas pelos ingredientes n?o ativos utilizados, p. ex. excipientes, aditivos inertes; / o ingrediente n?o-ativo sendo ligado quimicamente ao ingrediente ativo, p. ex. f?rmacos polim?ricas conjugadas;
    ;
    A61P 25/08
    F?rmacos para o tratamento de doen?as do sistema nervoso; / Antiepil?pticos; Anticonvulsivos;
    ;
    A61K 31/175
    Prepara??es medicinais contendo ingredientes ativos orgânicos; / Amidas, p. ex. ?cidos hidrox?micos; / tendo o grupo N C(O) N ou N C(S) N, p. ex. ureia, tioureia, carmustina; / tendo o grupo , N C(O) N N ou , p. ex. carbonohidrazidas, carbazonas, semicabazidas, semicarbazonas; Tioan?logos dos mesmos;
    ;

PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE FORMULAÇÕES DE SEMICARBAZONAS E/OU TIOSSEMICARBAZONAS COM CICLODEXTRINAS E SEUS DERIVADOS E PRODUTOS OBTIDOS DESSE PROCESSO. A presente invenção caracteriza-se pela preparação de formulações de semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas com ciclodextrinas e seus derivados e produtos obtidos desse processo. A presente invenção caracteriza-se pela obtenção de compostos de inclusão de semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas em ciclodextrinas e seus derivados que, testados em modelos experimentais de epilepsia, permitiram a redução da dose anticonvulsivante de lOOmg/kg para 35mg/kg, o que pode significar aumento da biodisponibilidade dos compostos nos sistemas biológicos. Esses resultados obtidos em modelos animais, colocam as semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas incluídas em ciclodextrinas e seus derivados como candidatos a novos agentes anticonvulsivantes. A presente invenção caracteriza-se ainda pelo aumento da eficácia das semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas incluídas em ciclodextrinas e seus derivados, quando comparadas aos componentes livres.

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Documento

PI0705596 -0

“PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE FORMULAÇÕES DE SEMICARBAZONAS E/OU TIOSSEMICARBAZONAS COM CICLODEXTRINAS E SEUS DERIVADOS E PRODUTOS OBTIDOS DESSE PROCESSO”

5    Dividido do pedido de Privilégio de Invenção de n. 0200751-7,

depositado em 06 de fevereiro de 2002.

A presente invenção caracteriza-se pela preparação de formulações de semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas com ciclodextrinas e seus derivados e produtos obtidos desse processo.

10    Tiossemicarbazonas (Figura 1, Estrutura genérica das semicarbazonas

e/ou tiossemicarbazonas) são compostos com uma ampla faixa de aplicações biológicas, apresentando atividades antitumoral, antiviral, antibacteriana, antimalária, antituberculose, fungicida, anti-HIV e anticonvulsivante [West, D.X.; Padhyé, S.B.; Sonawane, P.B., Structure and Bonding, 76, 1 (1991); Dimmock, 15    J.R., Pandeya, S.N., Quail, J.W., Pugazhenthi, U., Allen, T. M., Kao, G.Y.,

Balzarini, J., DeClercp, E., Eur. J. Med. Chem., 30 (1995)].

Semicarbazonas (Figura 1) são compostos análogos aos mencionados acima, nos quais o oxigênio substitui o enxofre. Vários exemplos de semicarbazonas cujas propriedades anticonvulsivantes foram demonstradas, 20 encontram-se na literatura [Dimmock, J.R., Pandeya, S.N., Quail, J.W., Pugazhenthi, U., Allen, T. M., Kao, G.Y., Balzarini, J., DeClercp, E., Eur. J. Med. Chem., 30, (1995); Dimmock, J.R., Sidhu, K.K., Thayer, R.S., and cols. J. Med. Chem., 36 (1993); Dimmock, J.R., Puthucode, R.N. Smith, J.M. e cols., J. Med. Chem., 39    (1996)]. Em particular, compostos derivados de

25 arilsemicarbazonas apresentaram atividade no sistema nervoso central como anticonvulsivantes [Kadaba, P.K.; Lin, Z.; US Patent US5942527 (1999); Dimmock, J.R.; Puthucode, R.N.; WO9640628, MX9709311, JP11506109, US5741818 (1997); Füjibayashi, Y.; Yokoyama, A.; US5843400 (1996)].

Variações estruturais podem conduzir a modificações significativas na 30 atividade biológica de semicarbazonas e tiossemicarbazonas e alguns estudos de relações estrutura-atividade são encontrados na literatura [West, D.X.; Padhyé, S.B.; Sonawane, P.B., Structure and Bonding, 76, 1 (1991); Kadaba,

P.K.; Lin, Z.; US Patent US5942527 (1999)].

As semicarbazonas são estáveis, podem ser administradas por via oral [Kadaba, P.K.; Lin, Z.; US Patent US5942527 (1999)] e mostraram-se mais ativas como anticonvulsivantes que a fenitoína e o fenobarbital, que são os medicamentos mais utilizados em clínica neurológica para tratamento das epilepsias em seres humanos [Dimmock, J.R., WO9406758 (1994)]. Além disso, apresentam nenhuma ou pouca neurotoxicidade [Dimmock, J.R.; Puthucode, R.N., WO9640628, MX9709311, JP11506109, US5741818 (1997); Fujibayashi, Y.; Yokoyama, A., US5843400 (1996)].

No estado da técnica encontra-se que as semicarbazonas e tiossemicarbazonas apresentam atividade anticonvulsivante em dois modelos experimentais de epilepsia: no modelo químico, onde as crises são desencadeadas pela ação do pentilenotetrazol e no modelo do eletrochoque [Dimmock, J.R.; Sidhu, K.K.; Thayer, R.S.; Mack, P.; Duffy, M.J.; Reid, R.S.; Quail, J.W.; Pugazhenthi, U.; Ong, A.; Bikker, J.A.; Weaver, D.F., J. of Med. Chem., 36, 16 (1993); Dimmock, J.R.; Pandeya, S.N.; Quail, J.W.; Pugazhenthi, U.; Allen, T.M.; Kao, G.Y.; Balzarini, J.; DeClercq, E., Eur. J. Med. Chem., 30, 303 (1995); Dimmock, J.R.; Sidhu, K.K.; Tumber, S.D.; Basran, S.K.; Chen, M.; Quail, J.W.; Yang, J.; Rozas, I.; Weaver, D.F., Eur. J. Med. Chem., 30, 287

(1995) ; Dimmock, J.R.; Puthucode, R.N.; Smith, J.M.; Heltherington, M.; Quail, W.J.; Pughazenti, U.; Leshler, T.; Stables, J.P., J. Med. Chem., 39, 3984

(1996) ; Dimmock, J.R.; Vashishtha, S.C.; Stables, J.P., Eur. J. Med. Chem., 35, 241 (2000); Kadaba, P.K.; Lin, Z„ US Patent US5942527 (1999); Dimmock, J.R.; Puthucode, R.N., WO9640628, MX9709311, JP11506109, US5741818

(1997) ; Fujibayashi, Y.; Yokoyama, A., US5843400 (1996)].

As patentes existentes relatando a atividade anticonvulsivante de semicarbazonas e tiossemicarbazonas estão descritas a seguir.

US5942527 Kadaba et al. (1999), prepararam novas formulações farmacêuticas contendo hidrazonas, hidrazinas, tiossemicarbazonas e semicarbazonas e testaram a atividade anticonvulsivante desses compostos em ratos com crises induzidas por eletrochoque. Os compostos mostraram-se ativos quando administrados por via oral, na dose de 100mg/Kg e

apresentaram baixa neurotoxicidade

US5741818 (1997), (MX9709311, WO9640628, AU9659938, FI9704447, NO9705663, EP836591, CZ9703874, NZ309707, HU9802637, JP11506109, BR9609408,    AU715897,    KR99022408) Dimmock et ai, prepararam

5 semicarbazonas derivadas de 4-fenoxi ou 4-feniltio-benzaldeído e testaram a atividade anticonvulsivante desses compostos em ratos através de eletrochoque. Os compostos não apresentaram neurotoxicidade em doses de até 500mg/Kg.

WO9406758 (1996) Dimmock, preparou aril semicarbazonas e testou 10 seu efeito no sistema nervoso central, como anticonvulsivantes e para prevenção e tratamento de crises epilépticas. Estes compostos mostraram-se mais ativos que a fenitoína e o fenobarbital e são mais ativos, in vivo, que as semicarbazidas correspondentes. São estáveis e podem ser administrados por via oral. Apresentam baixa ou ausência de neurotoxicidade.

15    A epilepsia é uma entidade mórbida conhecida há mais de três mil anos.

Pela sua incidência e suas manifestações, por vezes dramáticas, e pelas repercussões sociais que acarreta, vem atraindo a atenção de estudiosos e leigos.

A Organização Mundial de Saúde (OMS) define a epilepsia como um 20 distúrbio cerebral crônico, de várias etiologias, caracterizado por crises recorrentes, causadas por descargas excessivas dos neurônios cerebrais. Até o momento, a patogênese do distúrbio cerebral é desconhecida.

A incidência estimada está entre 50 e 120 pessoas em cada 100.000 por ano e a prevalência de epilepsia ativa é de 5 a 8 pessoas em cada 1.000. Entre 25    3-5% da população geral experimentará uma ou mais crises em alguma época

da vida [Cockerell, O.C.; Shorvon, S.D.; Epilepsia: Conceitos atuais, Current Medicai Literature Ltd. Lemos Editorial e gráficos Ltda. SP (1997)]. Existem vários tipos de epilepsia freqüentes na população, ocorrendo em qualquer idade e sexo, iniciando na maioria das vezes na infância ou adolescência.

30    As crises epilépticas são eventos clínicos que refletem disfunção

temporária de uma pequena parte do cérebro (crises focais) ou de área mais extensa envolvendo os dois hemisférios cerebrais (crises generalizadas).

As epilepsias com causa identificável (sintomática) ocorrem em apenas 30% dos casos e estão associadas a diversos distúrbios, entre eles infecções, traumatismos, tumores cerebrais, doença vascular cerebral e mal de Alzheimer-Pick. As epilepsias idiopáticas referem-se àquelas transmitidas geneticamente e que se expressam em determinados grupos etários e as epilepsias criptogênicas são aquelas de presumível base orgânica, sem que se esclareça a etiologia.

Crises convulsivas epilépticas são aquelas que ocorrem nos quadros de epilepsia e se caracterizam por abalos motores em algumas partes do corpo (crises parciais) ou no corpo todo (crises generalizadas).

Crises convulsivas não epilépticas são sintomas comuns em doenças neurológicas agudas tais como meningite, traumatismo crânioencefálico, doenças vasculares cerebrais e outras. Alterações metabólicas também podem estar associadas a crises convulsivas. As crises não orgânicas são aquelas onde nenhuma alteração anatômica de caráter patológico pode ser correlacionada ao distúrbio. As crises não orgânicas mais comuns são psicogênicas (histerias de conversão).

A hiperexcitabilidade e sincronismo parecem ser características essenciais dos substratos cerebrais capazes de gerar um conjunto de alterações neurais (neuroquímicas, neuroanatômicas, eletrofisiológicas etc.) e comportamentais    [Moraes, M.F.D.; Epilepsia Experimental: estudos

eletrofisiológicos e comportamentais em modelos animais de crises convulsivas audiogênicas, Tese de doutorado apresentada à Faculdade de medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo para obtenção do título de Doutor

(1998)] que caracterizam as crises convulsivas.

Até o momento não se conseguiu estabelecer uma classificação prática e simples das epilepsias, ou seja, das várias doenças crônicas, cujo sintoma dominante é representado por crises recorrentes. Por outro lado, a classificação dos diferentes tipos de crises convulsivas é relativamente fácil [Goodman and Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., Pergamon Press, New York (1996)]. A classificação das epilepsias se baseia em critérios relativos às crises convulsivas, tais como freqüência, fatores

precipitantes, quadro clínico, mecanismos fisiopatológicos, etiologia e idade do aparecimento das crises.

As crises epilépticas generalizadas são aquelas que se manifestam com perda da consciência e podem, ou não, apresentar alterações motoras 5 generalizadas, bilaterais e simétricas e distúrbios vegetativos. A crise do tipo ausência é uma crise generalizada que não tem manifestação motora. A descarga neuronal responsável pode surgir em qualquer área do cérebro e propagar-se para as’ outras regiões podendo abranger os dois hemisférios cerebrais.

10    Dentre as crises epilépticas generalizadas distinguem-se um grupo

convulsivante (tônico-clônicas, tônicas, clônicas, espasmos infantis e mioclonias bilaterais) e um grupo não-convulsivante (ausências típicas ou crise tipo pequeno mal, ausências atípicas, crises atônicas e crises acinéticas).

As crises epilépticas focais ou parciais são aquelas nas quais as 15 alterações eletroencefalográficas estão restritas, pelo menos no seu início, a uma determinada região do encéfalo. Tais crises são classificadas, segundo suas características clínicas, como:    crises motoras (Jacksonianas,

mastigatórias), crises sensitivas (somatossensitivas, cardiocirculatórias, respiratórias), crises psíquicas (ilusões, alucinações) e crises psicomotoras 20 (automatismos).

O tratamento é sintomático, uma vez que as drogas disponíveis inibem as convulsões mas não existe profilaxia eficaz nem cura. A obediência à posologia da medicação é um problema importante, devido à necessidade de terapia de longa duração, acompanhada dos efeitos indesejáveis de muitos 25 fármacos.

A droga anticonvulsivante ideal suprimiría todas as convulsões sem determinar quaisquer efeitos indesejados. No entanto, as drogas usadas atualmente não só não controlam a atividade convulsivante em alguns pacientes, como, com freqüência, provocam efeitos colaterais de gravidade 30 variável, os quais vão da alteração mínima do SNC até a morte por anemia aplástica ou insuficiência hepática. É possível conseguir o controle completo das crises convulsivas em até 50% dos pacientes e outros 25% podem

melhorar de maneira significativa. O sucesso é maior nos pacientes recém-diagnosticados e depende de fatores como tipo de convulsão, história familiar e extensão das alterações neurológicas associadas [Goodman and Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9íh ed., Pergamon Press, New York (1996)].

Os mecanismos de ação das drogas anticonvulsivantes encaixam-se em três grandes categorias. As drogas eficazes contra as formas mais comuns de convulsões epilépticas, as crises tônico-clônicas parciais e secundariamente generalizadas, parecem agir por um de dois mecanismos. Um mecanismo diminui a descarga repetida e mantida de um neurônio, um efeito mediado pela promoção da inatividade de canais de Na+ ativados pela voltagem. Outro mecanismo parece envolver a potencialização da inibição sináptica mediada pelo ácido y-aminobutírico (GABA), um efeito intermediário por uma ação pré-sinaptica de algumas drogas e pós-sináptica de outras. As drogas eficazes contra uma forma menos comum de convulsão epiléptica, a crise de ausência, causam a diminuição da atividade de um canal de Ca2+ ativado pela voltagem especial, conhecida como corrente T.

O fenobarbital foi o primeiro agente orgânico sintetizado e reconhecido como tendo atividade anticonvulsivante. Suas propriedades sedativas fizeram com que os investigadores testassem e demonstrassem sua eficácia na supressão de crises" convulsivas. Em uma descoberta histórica, Merrit e Putnam (1938) [Merrit, H.H.; Putnam, T.J.; Arch. Neurol. Psychiatry, 39, 1003 (1938)] desenvolveram o teste na crise convulsiva por eletrochoque, em animais experimentais, para pesquisar a eficácia anticonvulsivante de agentes químicos. Eles descobriram, no decorrer da pesquisa de inúmeras drogas, que a fenitoína suprimia as convulsões sem efeitos sedativos. O teste da crise convulsiva por eletrochoque é extremamente valioso, visto que as drogas eficazes contra a extensão tônica da pata traseira, induzida pelo eletrochoque, geralmente foram eficazes contra as convulsões parciais e tônico-clônicas nos seres humanos. Outro teste de triagem, a indução de crises convulsivas pelo quimioconvulsivante (pentilenotetrazol) é útil para identificar as drogas eficazes contra as crises de ausência dos seres humanos. As estruturas químicas de

muitas drogas introduzidas antes de 1965 eram bastante parecidas com a do fenobarbital. Estas drogas incluem as hidantoínas, as oxazolidinadionas e as succinimidas. Os "agentes introduzidos depois de 1965 foram os benzodiazepínicos (clonazepam e clorazepato), um iminostilbeno 5 (carbamazepina), um ácido carboxílico (ácido valpróico), uma feniltriazina (lamotrigina) e um análogo cíclico do GABA (gabapentina). [Goodman and Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., Pergamon Press, New York (1996)].

A Fenitoína é eficaz contra todos os tipos de convulsões parciais e 10 tônico-clônicas mas não nas crises de ausência. Foi o agente anticonvulsivante mais minuciosamente estudado no laboratório e na prática clínica. A fenitoína exerce sua ação anticonvulsivante sem causar depressão generalizada do SNC. Pode provocar sinais de excitação em doses tóxicas e um tipo de rigidez de descerebração em níveis letais. O efeito mais significativo da fenitoína é sua 15 capacidade de alterar o padrão das convulsões causadas por eletrochoque máximo. É possível abolir por completo a fase tônica característica, porém a convulsão clônica residual pode ser exarcebada e prolongada. Esta ação modificadora da crise convulsiva também é observada em outras drogas eficazes contra as convulsões tônico-clônica generalizadas. Em contraste, a 20 fenitoína não inibe as convulsões clônicas provocadas pelo pentilenotetrazol. A administração intravenosa de fenitoína inibe as crises convulsivas no modelo suscetível.

A carbamazepina foi aprovada nos Estados Unidos para uso como agente anticonvulsivante em 1974, tendo sido empregada desde a década de 25    60 no tratamento de neuragia do trigêmeo. É considerada atualmente a droga

de primeira linha no tratamento das convulsões parciais e tônico-clônicas.

O ácido valpróico foi aprovado para uso nos Estados Unidos em 1978, depois de ter sido empregado por mais de uma década na Europa. As propriedades anticonvulsivantes do valproato foram descobertas casualmente, 30 quando ele foi empregado como veículo para outros compostos que estavam sendo investigados em termos de ação contra as convulsões. O ácido valpróico (ácido n-dipropilacético) é um ácido carboxílico simples de cadeia ramificada.