Compostos triazólicos, processo de síntese e uso como herbicida

  • Número do pedido da patente:
  • BR 10 2012 023741 5 A2
  • Data do depósito:
  • 20/09/2012
  • Data da publicação:
  • 07/10/2014
Inventores:
  • Classificação:
  • A01P 13/00
    Herbicidas; Algicidas;
    ;
    C07D 249/04
    Compostos heteroc?clicos contendo an?is de cinco membros tendo tr?s ?tomos de nitrog?nio como os ?nicos hetero?tomos do anel; / n?o-condensados com outros an?is; / 1,2,3,-Triaz?is; 1,2,3-Triaz?is hidrogenados;
    ;
    A01N 33/26
    Biocidas, repelentes ou atrativos de pestes ou reguladores do crescimento de plantas contendo compostos org?nicos de nitrog?nio; / contendo liga??es nitrog?nio-nitrog?nio, p. ex. azidas, compostos diazo-amino, compostos diaz?nicos, derivados da hidrazina;
    ;

COMPOSTOS TRIAZÓLICOS, PROCESSO DE SÍNTESE E USO COMO HERBICIDA. A presente invenção descreve compostos derivados de triazol, especificamente 1,2,3-triazol-1,4-dissubstituído, o processo de síntese e o uso dos mesmos como agroquímicos, preferencialmente como herbicidas. Os compostos sintetizados foram obtidos utilizando poucas etapas que consitem em reações rápidas e reprodutíveis, todas com elevado rendimento. Além disso, esses derivados triazólicos apresentam atividade herbicida em concentração relativamente pequena.

Página de 3

Documento

“COMPOSTOS TRIAZÓLICOS, PROCESSO DE SÍNTESE E USO COMO

HERBICIDA”

A presente invenção descreve compostos derivados de triazol, especificamente 1,2,3-triazol-1,4-dissubstituído, o processo de síntese e o uso dos mesmos como agroquímicos, preferencialmente como herbicidas. Os compostos sintetizados foram obtidos utilizando poucas etapas que consistem em reações rápidas e reprodutíveis, todas com bons rendimentos. Além disso, esses derivados triazólicos apresentam atividade herbicida em concentração relativamente pequena.

O melhoramento de técnicas agrícolas demanda, dentre outros fatores, o uso de substâncias para controlar uma variedade de doenças e pestes, dentre as quais destacam-se as ervas daninhas (Stetter, J.; Lieb, F. Innovation in crop protection: Trends in research. Angewandte Chemie International Edition, 39, 1724-1744, 2000). Dessa forma, o uso de herbicidas se tornou a técnica mais confiável e barata para se controlar esse tipo de infestação em todo o mundo. Desde a introdução do ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D), em 1946, por uma equipe de pesquisadores britânicos na estação experimental de Rothamsted, as companhias agroquímicas vêm desenvolvendo vários novos produtos a cada ano (Tomlin, C., E. The Pesticide Manual, Royal Society of Chemistry. Cambridge, 1994; Bõrger, P., Wakabayashi, K., Hirai, K. Herbicide Classes in Development. Mode of Action, Targets, Genetic Engineering, Chemistry. Editora: Springer-Verlag - Berlin, 2002).

Os agroquímicos comerciais são divididos em quatro classes: (a) os organoclorados, representados pelo diclorodifeniltricloroetano (DDT) e pelo hexaclorociclo-hexano (HCH), que apresentam como característica negativa o fato de se bioacumularem no meio ambiente; (b) os organofosforados, por exemplo, o glifosato, que foram desenvolvidos na tentativa de substituírem os organoclorados. Contudo, apresentam maior toxicidade e, por serem menos persistentes, é necessário um maior número de aplicações, o que acarreta num aumento de custo da produção agrícola; (c) os carbamatos, cujo uso como pesticida está relacionado à espécie Physostigma venenosum, da qual foi isolada a substância fisostigmina que apresenta atividade tóxica; e (d) os piretróides, tendo como exemplo as piretrinas que, apesar de fotoinstáveis, o que dificulta sua aplicação na agricultura, são letais contra uma grande variedade de insetos (BARBOSA, L. C. A. Os pesticidas, o homem e o meio ambiente. Editora UFV, 215 p., 2004).

Um problema recorrente no cenário agrícola é que o uso contínuo de herbicidas em áreas de monocultivo tem levado ao crescente aparecimento, a nível mundial, de biotipos de plantas daninhas tolerantes e resistentes a esses herbicidas, ocasionando um aumento significativo dos custos de produção e problemas graves de contaminação do ambiente (MACÍAS, F. A.; CASTELLANO, D.; MOLINILLO J. M. G. Search for a standard phytotoxic bioassay for allelochemicals. Selection of standard target species. Journal of AgriculturaI Food and Chemistry, v. 48, p. 2512-2521, 2000.). Inclusive, justamente devido ao maior apelo público pela questão ambiental, vêm sendo desenvolvidos novos agroquímicos, ecologicamente mais corretos, que apresentem como características: menor tempo de persistência no solo, rápida degradação pelos micro-organismos presentes no solo, baixa toxicidade aos mamíferos, alta especificidade e aplicação em baixas concentrações.

Como exemplo desses agroquímicos, citam-se os compostos heterocíciclos contendo um átomo de nitrogênio, os quais são abundantes na natureza, além de apresentarem grande relevância biológica uma vez que são subunidades estruturais em diversos produtos naturais, como vitaminas, hormônios, antibióticos, alcalóides e também estão presentes em fármacos, herbicidas, corantes, dentre outros compostos (Pholshettiwar, V.; Varma, R. S. Greener and expeditious synthesis of bioactive heterocycles using microwave irradiation. Pure and Applied Chemistry, 80(4), 777-790, 2008).

Dentre os sistemas heterocíclicos mais estudados encontram-se os triazóis, que têm despertado muito interesse pelo fato de possuírem um vasto campo de aplicações que vão desde usos como explosivos até como fármacos e agroquímicos. Todos os triazóis são de origem sintética e não há indicações, até o momento, de que estes heterociclos possam ser encontrados na natureza (MELO, J. O. F. et ai. Heterociclos 1,2,3-triazólicos: histórico, métodos de preparação, aplicações e atividades farmacológicas. Química Nova, n. 29, n. 3, p. 569-579, 2006). Alguns exemplos de substâncias com atividade herbicida possuindo o anel triazólico em suas estruturas são os inibidores enzimáticos IRL 1695, IRL 1803 e IRL 856, os quais inibem a enzima que converte o imidazol glicerol fosfato (IGP) em imidazol acetil fosfato (IAP), etapa fundamental na biossíntese da histidina. Compostos com este tipo de atividade apresentam uma considerável atividade fitotóxica (MORI, I. et al. A novel class of herbicides: Specific Inhibitors of imidazoleglycerol phosphate dehydratase. Plant Physiology, v. 107, p. 719-723, 1995).

Os herbicidas halogenados são os agroquímicos industriais mais antigos e, até hoje, os mais largamente empregados na agricultura. Os ácidos clorofenóxidos são importantes agroquímicos utilizados largamente na agricultura para o controle industrial de ervas daninhas e em áreas de reflorestamento. Atualmente, um dos derivados clorofenóxidos mais utilizados na agricultura industrial é o Silex, mas também pertence a este grupo o herbicida sistêmico 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D) (Ding, W. H.; Liu C. H.; Yeh, S. P. Analysis of chlorophenoxy acid herbicides in water by large-volume on-line derivatization and gas chromatography-mass spectrometry. Journal of Chromatography A, 896, 111-116, 2000). Há, ainda, os derivados da uréia, como as sulfoniluréias que possuem pelo menos um átomo de halogênio e são muito empregadas na agricultura comercial no controle de dicotiledôneas e gramíneas invasoras (Guibiao, Y.; Wei, Z.; Xin, C.; Canping, P.; Shuren, J. Determination and quantitiation of ten sulfonylurea herbicides in soil samples using liquid chromatography with electrospray ionization mass spectrometric detetion. Chinese Journal of Analytical Chemistry, 34(9), 1207-1212, 2006). Nos últimos 30 anos tem-se observado um grande aumento na pesquisa e desenvolvimento de agroquímicos halogenados. As principais vantagens da utilização desses compostos são: a viabilidade econômica, a eficácia, e como consequência desta última o fato de serem mais benignos ao meio ambiente e ao ser humano, uma vez que são aplicados em baixa concentração.

Em um universo com uma infinidade de moléculas com potencial atividade biológica, o que tem sido buscado atualmente é a obtenção de compostos cuja síntese seja fácil e cuja eficiência biológica seja, no mínimo, equivalente à dos produtos já em utilização. É neste contexto que se introduz o conceito de química click, proposto por K. Barry Sharpless, em 2001, para descrever reações termodinamicamente favoráveis, de fácil execução e que forneçam os produtos com altos rendimentos, sendo, portanto, de grande aplicabilidade para acelerar descobertas de novas substâncias com propriedades úteis, principalmente com aplicações farmacológicas e na área de materiais. Outros requisitos dessas reações são: serem modulares, fornecerem produtos secundários inofensivos e facilmente removíveis por métodos não cromatográficos, serem estéreo-específicas, mas não necessariamente enantioespecíficas, as condições do meio e os reagentes devem ser simples, o solvente a ser utilizado deve ser benigno, como a água, ou ser de fácil remoção, e o produto deve ser de fácil isolamento (Sharpless, K. B.; Finn, M. G.; Kolb, H. C. Click chemistry: diverse Chemical function from a few good reactions. Angewandte Chemie International Edition, 40, 2004-2021,2001).

De todas as reações que ascenderam à categoria de reações click, a cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen, ou CuAAC (reação de cicloadição (C) entre um alcino (A) e uma azida (A), catalisada por cobre (Cu)) é considerada o melhor exemplo. Consiste numa reação régio-específica entre um alcino e uma azida funcionalizados, catalisada por cobre, gerando triazóis, exclusivamente o isômero 1,2,3-triazol-1,4-dissubstituído. Os catalisadores que podem ser utilizados são Cu(0), Cu(l) e Cu(ll), sendo este último o mais utilizado porque ele é facilmente reduzido in situ na presença de agentes redutores. O agente redutor mais utilizado em reações em que a água é o solvente é o ascorbato de sódio, enquanto para solventes orgânicos utiliza-se a hidrazina (Golas, P. L; Tsarevsky, N. V.; Sumerlin, B. S.; Matyjaszewski, K. Catalyst Performance in “Click” Coupling Reactions of Polymers Prepared by ATRP:U Ligand and Metal Effects. Macromolecules, 39(19), 6451 -6457, 2006; Rostovtsev, V. V.; Green, L. G.; Fokin, V. V.; Sharpless, K. B. A stepwise Pluisgen cycloaddition process: copper(l)-catalyzed regioselective "ligation" of azides and terminal alkynes. Angewandte Chemie, 41,2596-2599, 2002).

Ainda não há um consenso em relação ao mecanismo da reação click, sendo que alguns aspectos envolvendo a complexação do Cu(l) e a origem da regiosseletividade ainda permanecem desconhecidos. Há uma demanda atual por novos agroquímicos, que sejam mais eficientes, ou seja, utilizados em uma menor concentração, além de serem obtidos por meio de reações rápidas, simples, reprodutíveis e com elevado rendimento. Considerando-se o que foi exposto e, ainda, a atividade herbicida dos compostos heterocíclicos e dos derivados halogenados e a versatilidade da reação click, a presente matéria trata da síntese de novos derivados triazólicos que atuam como agroquímicos, preferencialmente como herbicidas.

Os compostos 1,2,3-triazol-1,4-dissubstituídos sintetizados são facilmente obtidos através de poucas etapas que consistem em reações rápidas e reprodutíveis, dentre elas a reação click, todas com elevado rendimento e sem exigência de condições reacionais especiais (as reações se desenvolvem sob pressão atmosférica e a temperatura ambiente). Além disso, esses derivados triazólicos apresentam atividade herbicida em concentração relativamente pequena, na ordem de 10'4 mol.L'1.

Foram encontrados no estado da técnica alguns documentos de patente relacionados com a invenção apresentada. Os mais relevantes estão listados abaixo.

O pedido EP 0185401, intitulado “Heterocyclic herbicides”, descreve uma composição herbicida que contém, como ingrediente ativo, um N-aril-tríazol, cujo grupo aril pode ser opcionalmente substituído. Além disso, o triazol do pedido EP 0185401 é 1,5-dissubstituído, diferentemente do composto triazólico que é objeto do presente pedido de patente, o qual é 1,4-dissubstituídos.

A patente US 4251262, intitulada “1-carbamoyl-1,2,4-triazole herbicidal agents”, descreve compostos 1-carbamoil-1,2,4-triazóis, bem como o processo de obtenção e as composições herbicidas contendo os mesmos. Estes triazóis são 2,4-dissubstituídos, sendo que o grupo substituinte na posição 4 é uma amida. Esta característica os diferencia dos derivados triazólicos que são objetos do presente pedido, pois estes são compostos 1,2,3-triazol-1,4 dissubstituídos.

A patente US 6258751, intitulada “Substituted triazoles imidazoles and pyrazoles as herbicides”, descreve compostos heterocíclicos, especificamente triazóis, imidazóis e pirazóis, substituídos ou não, ligados a grupo benzeno substituído, os quais são úteis como herbicidas. Além disso, esses compostos são 1,2,4-triazóis, característica que os diferencia estruturalmente dos compostos 1,2,3-triazol-1,4-dissubstituídos apresentados no presente pedido.

O pedido WO 92/04827, intitulado “Herbicidal substituted bicyclic triazoles”, descreve compostos triazólicos bicíclicos substituídos, bem como o uso destes como método para controlar ervas daninhas. Pelo fato de serem moléculas bicíclicas, os compostos reivindicados no pedido WO 92/04827 são estruturalmente diferentes dos 1,2,3-triazol-1,4-dissubstituídos apresentados no presente pedido de patente.

Conforme exposto, nenhum dos documentos encontrados compromete a presente invenção.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A Figura 1a ilustra uma rota sintética geral para obtenção das azidas orgânicas, em que (I) é a etapa de mesilação e (II), a etapa de adição do grupo azida.

A Figura 1b ilustra uma rota sintética geral para a obtenção dos derivados de triazóis.

A Figura 2 mostra os produtos 1,4-dissubstituído-1,2,3-triazólicos obtidos através da reação click da invenção.

A Figura 3a mostra o espectro de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN de 1H) obtido para o composto 3-(1’-(4”-fluorobenzil)-1’,2’,3’-triazol-4’-il)propan-1-ol (4b).

A Figura 3b representa o espectro de ressonância magnética nuclear de carbono (RMN de 13C) obtido para o composto 3-(1’-(4”-fluorobenzil)-1’,2’,3’-triazol-4’-il)propan-1-ol (4b).

A Figura 4a mostra o espectro de RMN de 1H obtido para o composto 3-(1 ’-(4”-clorobenzil)-1 ’,2’,3’-triazol-4’-il)propan-1 -ol (4c).

A Figura 4b representa o espectro de RMN de 13C obtido para o composto 3-(1 ’-(4”-clorobenzil)-1 ’,2’,3’-triazol-4’-il)propan-1 -ol (4c).

A Figura 5a mostra o espectro de RMN de 1H obtido para o composto 3-(1 ’-(4”-bromobenzil)-1 ’,2’,3’-triazol-4’-il)propan-1 -ol (4d).

A Figura 5b representa o espectro de RMN de 13C obtido para o composto 3-(1 ’-(4”-bromobenzil)-1 ’,2’,3’-triazol-4’-il)propan-1 -ol (4d).

A Figura 6a mostra o espectro de RMN de 1H obtido para o composto 3-(1 ’-(4”-iodobenzil)-1 ’,2’,3’-triazol-4’-il)propan-1 -ol (4e).

A Figura 6b representa o espectro de RMN de 13C obtido para o composto 3-(1 ’-(4”-iodobenzil)-1 ’,2’,3’-triazol-4’-il)propan-1 -ol (4e).

A Figura 7a mostra o espectro de RMN de 1H obtido para o composto 3-(1 ’-(4”-trifluorometóxibenzil)-1 ’,2’,3’-triazol-4’-il)propan-1 -ol (4f).

A Figura 7b representa o espectro de RMN de 13C obtido para o composto 3-(1 ’-(4”-trifluorometóxibenzil)-r,2’!3’-triazol-4’-il)propan-1-ol (4f).

A Figura 8a mostra o espectro de RMN de 1H obtido para o composto 3-(1 ’-(4”-trifluorometilbenzil)-1 ’,2’,3’-triazol-4’-il)propan-1 -ol (4q).

A Figura 8b representa o espectro de RMN de 13C obtido para o composto 3-(1 ’-(4”-trifluorometilbenzil)-1 ’,2’,3’-triazol-4’-il)propan-1 -ol (4g).

A Figura 9a mostra o espectro de RMN de 1H obtido para o composto 3-(1 ’-(3”,4”-difluorobenzil)-1 ’,2’,3’-triazol-4’-il)propan-1 -ol (4h).

A Figura 9b representa o espectro de RMN de 13C obtido para o composto 3-(1 ’-(3”,4”-difluorobenzil)-1 ’,2’,3’-triazol-4’-il)propan-1 -ol (4h).

A Figura 10a mostra o espectro de RMN de 1H obtido para o composto 3-(1’-(5”-bromo-2”-clorobenzil)-1’,2’,3’-triazol-4’-il)propan-1-ol (4i).

A Figura 10b representa o espectro de RMN de 13C obtido para o composto 3-(1 ’-(5”-bromo-2”-clorobenzil)-1 ’,2’,3’-triazol-4’-il)propan-1 -ol (4i).

A Figura 11a mostra o espectro de RMN de 1H obtido para o composto 3-(1 ’-(2,4,6-triclorobenzil)-1 ’,2’,3’-triazol-4’-il)propan-1 -ol (4j).

A Figura 11b representa o espectro de RMN de 13C obtido para o composto 3-(1 ’-(2,4,6-triclorobenzil)-1 ’,2’,3’-triazol-4’-il)propan-1 -ol (4j).