Nicolle Pelicer Castro Neves

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Projetos de pesquisa

• 2022 - Atual

  Avaliação da etiologia molecular de casos de DDS 46,XX testicular/ovotesticular SRY-negativo por Sequenciamento Genômico Completo, Descrição: A determinação do sexo em humanos depende de balanço entre as vias de sinalização celular pró-testicular e pró-ovariana, as quais atuam em paralelo e de modo antagônico. No desenvolvimento gonadal típico em indivíduos 46,XY, a expressão do gene SRY atua como gatilho para ativação do fator SOX9 e, por consequência, iniciação de uma programação molecular de determinação pró-testicular, enquanto que em indivíduos 46,XX, o fator SOX9 é reprimido por outros fatores, como FOXL2 (via WNT4/-catenina), bloqueando o desenvolvimento testicular. Mais de 40 condições distintas decorrem de alterações do desenvolvimento gonadal e, atualmente, são agrupadas como Diferenças do Desenvolvimento do Sexo (DDS). Entre essas, a condição de DDS 46,XX testicular/ovotesticular (DDST/OT) compreende aqueles casos em que há desenvolvimento de testículo ou ovotestis em embriões 46,XX. Apesar da translocação do SRY ser uma explicação para parte dos casos de DDST/OT 46,XX, a maioria dos casos SRY-negativos não possuem diagnóstico molecular. Nos últimos anos, estudos identificaram rearranjos em elementos regulatórios contendo enhancers do gene SOX9 em casos de DDST/OT 46,XX SRY-negativo por meio da aplicação da técnica de Sequenciamento de Genoma Completo (WGS) em associação à Hibridização Genômica Comparativa (CGH) em array. Neste projeto, propomos a investigação da etiologia molecular de quatro novos casos de DDS 46,XX testicular/ovotesticular SRY-negativo, advindos de três famílias distintas, por meio de WGS. A análise de WGS será correlacionada aos experimentos de CGH array e, assim, utilizada para elaboração de ensaios funcionais uma vez identificadas novas variantes associadas à DDST/OT 46,XX SRY-negativo. Desse modo, os objetivos do presente projeto são: 1) rastrear variantes e rearranjos genômicos em regiões codificantes e regulatórias em indivíduos com DDST/OT SRY-negativo por WGS; 2) validar variantes (SNP e Indels) e segregação familiar por meio do sequenciamento de Sanger; 3) Identificar CNVs e pontos de quebra de possíveis rearranjos estruturais por análise de bioinformática e Sanger; 4) classificar as variantes identificadas de acordo com os critérios de patogenicidade do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Este projeto contribuirá com o diagnóstico molecular da DDST/OT 46,XX SRY-negativo e com a expansão do conhecimento biomédico sobre a determinação do sexo em humanos.. , Situação: Em andamento; Natureza: Pesquisa. , Integrantes: Nicolle Pelicer Castro Neves - Integrante / Marina Malta Letro Kizys - Integrante / Lucas Garcia Alves Ferreira - Integrante / Luiz Antonio de Jesus Rocha - Integrante / Magnus Regios Dias-da-Silva - Coordenador.