Thiago Dantas de Alemão

Formação complementar

Idiomas

Áreas de atuação

Participação em eventos

Outras produções

Projetos de pesquisa

• 2017 - 2018

  Desenho racional de fármacos baseado na oncoproteína E6 de Papilomavírus bovino, Descrição: A papilomatose bovina é uma enfermidade frequente em rebanhos no mundo inteiro. A doença é causada por um vírus que pertence à família Papillomaviridae que possui um genoma de DNA circular codificando oito proteínas. Atualmente, são conhecidos 15 tipos de Papilomavírus bovino (BPV), dos quais somente três (BPV-1, -2 e -4) já foram relacionados com desenvolvimento de neoplasias, três não foram relacionados com neoplasias (BPV-3, -5 e -6), enquanto que para os outros tipos ainda não há informações suficientes para classificá-los como oncogênicos ou não. Estes vírus causam tumores epiteliais benignos, mas podem causar também carcinomas, levando o animal ao óbito. Desta forma, a papilomatose está relacionada com grandes perdas econômicas, especialmente para o Brasil que possui o maior rebanho comercial bovino do mundo com cerca de 220 milhões de cabeças de gado. Prejuízo este que é amplificado quando levamos em consideração que a estimativa do gado brasileiro afetado pela papilomatose é cerca de 60%. A manifestação neoplásica da infecção é devido à presença das oncoproteínas virais E5, E6 e E7, que alteram a fisiologia normal do fibroblasto sub-epitelial do hospedeiro produzindo verrugas (papilomas) e eventualmente tumores malignos. Estas oncoproteínas agem sinergeticamente perturbando diferentes etapas do metabolismo celular, contribuindo assim para a iniciação e progressão do câncer. Entretanto, apesar de todos os BPVs apresentarem oncoproteínas, nem todos eles estão relacionados com o desenvolvimento de câncer em bovinos. As oncoproteínas E6 de BPV tem aproximadamente 135 aminoacidos de comprimento, é composta por dois domínios dedo de zinco com um domínio de ligação em hélice ligando esses dois domínios, assim formando uma bolsa hidrofóbica que se liga à motivos conservados LXXLL do hospedeiro. A E6 se liga à paxilina através de seu bolso básico-hidrofóbico a um motivo conservado com sequencia consenso de 10 amino ácidos MDDLDALLAD. A E6 de BPV-1 interage primariamente através de seu bolso hidrofóbico com Mastermind-like protein 1 (MAML1), MAML3, a E3 ligase de ubiquitina (E6AP/UBE3A), o adaptador de tradução de sinal paxilina, protein ativadora de fator de transcrição 1 (AP1) e proteína ligadora de cálcio E6-BP/ERC-55 (Brimer et al., 2012; Chen et al., 1998, 1995; Das et al., 2000; Tan et al., 2012; Tong et al., 1998; Tong and Howley, 1997). Essa mesma E6 também se liga secundariamente à família co-ativadora CBP/p300 (Zimmermann et al., 2000) e à proteína de manutenção do mini-cromossomo humano hMCM7 pela superfície seu N-terminal (Kukimoto et al., 1998). Entretanto, outras proteínas que se ligam a E6 ainda estão por ser descobertas. Desta forma, o estudo da atividade destas proteínas se torna relevante para o entendimento dos mecanismos que levam à carcinogênese em bovinos. Além disso, existem dificuldades experimentais em cristalizar essas proteínas para posterior resolução estrutural por difração de raio-x. Deste modo, a modelagem molecular torna-se uma ferramenta muito importante para avaliação das diferenças estruturais/funcionais destas proteínas. Com o entendimento destes aspectos estruturais será possível identificar sítios nestas proteínas relacionados ao processo de oncogênese. Sítios estes que servirão como alvos para o desenho de moléculas que poderão ser utilizadas como terapias para as infecções causadas pelo Papilomavírus bovino. Neste contexto, este projeto se torna importante por analisar a diversidade estrutural das oncoproteínas E6 dos BPVs oncogênicos e não-oncogênicos, realizando estudos de dinâmica molecular com suas estruturas para aumentar o conhecimento acerca do funcionamento destas oncoproteínas no cenário molecular do hospedeiro e desenvolver novas estratégias para o descobrimento de novos fármacos visando o tratamento da infecção por BPV.. , Situação: Concluído; Natureza: Pesquisa. , Alunos envolvidos: Graduação: (2) . , Integrantes: Thiago Dantas de Alemão - Integrante / Lucas Alexandre Barbosa de Oliveira Santos - Integrante / Marcus Vinicius de Aragão Batista - Coordenador.

Prêmios