Mariana Martins Chaves

Pós-doutorado

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Orientou

Produções bibliográficas

• Chaves, Mariana M. . Neutrophils and purinergic signaling: Partners in the crime against Leishmania parasites?. BIOCHIMIE , v. 25, p. 00015-X-53, 2025.

• DE OLIVEIRA, ISADORA M. ; Chaves, Mariana M. . The NLRP3 Inflammasome in inflammatory diseases: Cellular dynamics and role in granuloma formation. CELLULAR IMMUNOLOGY , v. ., p. 104961-., 2025.

• Chaves, Mariana ; SAVIO, LUIZ EDUARDO ; Coutinho-Silva, Robson . Purinergic signaling: A new front-line determinant of resistance and susceptibility in leishmaniasis. BIOMEDICAL JOURNAL (PRINT) , v. 45, p. 109-117, 2022.

• ALCOFORADO DINIZ, JULIANA ; Chaves, Mariana M. ; VASELEK, SLAVICA ; MISERANI MAGALHÃES, RUBENS D. ; RICCI-AZEVEDO, RAFAEL ; DE CARVALHO, RENAN V. H. ; LORENZON, LUCAS B. ; FERREIRA, TIAGO R. ; ZAMBONI, DARIO ; WALRAD, PEGINE B. ; VOLF, PETR ; SACKS, DAVID L. ; CRUZ, ANGELA K. . Protein methyltransferase 7 deficiency in Leishmania major increases neutrophil associated pathology in murine model. PLoS Neglected Tropical Diseases , v. 15, p. e0009230, 2021.

• LEE, SANG HUN ; Chaves, Mariana M. ; KAMENYEVA, OLENA ; GAZZINELLI-GUIMARAES, PEDRO H. ; KANG, BYUNGHYUN ; PESSENDA, GABRIELA ; PASSELLI, KATIUSKA ; TACCHINI-COTTIER, FABIENNE ; KABAT, JURAJ ; JACOBSEN, ELIZABETH A. ; NUTMAN, THOMAS B. ; SACKS, DAVID L. . M2-like, dermal macrophages are maintained via IL-4/CCL24-mediated cooperative interaction with eosinophils in cutaneous leishmaniasis. Science Immunology , v. 5, p. eaaz4415, 2020.

• Chaves, Mariana M. ; LEE, SANG HUN ; KAMENYEVA, OLENA ; GHOSH, KASHINATH ; PETERS, NATHAN C. ; SACKS, DAVID . The role of dermis resident macrophages and their interaction with neutrophils in the early establishment of Leishmania major infection transmitted by sand fly bite. PLoS Pathogens , v. 16, p. e1008674, 2020.

• Chaves, Mariana M. ; SINFLORIO, DEBORA A. ; THORSTENBERG, MARIA LUIZA ; MARTINS, MONIQUE DAIANE ANDRADE ; MOREIRA-SOUZA, ALINE CRISTINA ABREU ; RANGEL, THUANY PRADO ; SILVA, CLAUDIA L. M. ; BELLIO, MARIA ; CANETTI, CLAUDIO ; Coutinho-Silva, Robson . Non-canonical NLRP3 inflammasome activation and IL-1β signaling are necessary to L. amazonensis control mediated by P2X7 receptor and leukotriene B4. PLoS Pathogens , v. 15, p. e1007887, 2019.

• MARINHO, YGOR ; Marques-da-Silva, Camila ; SANTANA, PATRICIA TEIXEIRA ; CHAVES, MARIANA MARTINS ; TAMURA, AUGUSTO SHUITI ; RANGEL, THUANY PRADO ; GOMES-E-SILVA, ISABEL VIRGÍNIA ; GUIMARÃES, MARÍLIA ZALUAR PASSOS ; Coutinho-Silva, Robson . MSU Crystals induce sterile IL-1β secretion via P2X7 receptor activation and HMGB1 release. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS , v. 129461, p. 129461, 2019.

• Marques-da-Silva, Camila ; Chaves, Mariana M. ; THORSTENBERG, MARIA LUIZA ; FIGLIUOLO, VANESSA R. ; VIEIRA, FLÁVIA S. ; CHAVES, SUZANA P. ; Meyer-Fernandes, José Roberto ; Rossi-Bergmann, Bartira ; SAVIO, LUIZ EDUARDO BAGGIO ; Coutinho-Silva, Robson . Intralesional uridine-5--triphosphate (UTP) treatment induced resistance to Leishmania amazonensis infection by boosting Th1 immune responses and reactive oxygen species production. Purinergic Signalling , v. 14, p. 1-11, 2018.

• LEE, SANG HUN ; CHARMOY, MELANIE ; ROMANO, AUDREY ; PAUN, ANDREA ; Chaves, Mariana M. ; COPE, FREDERICK O. ; RALPH, DAVID A. ; SACKS, DAVID L. . Mannose receptor high, M2 dermal macrophages mediate nonhealing infection in a Th1 immune environment. JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE , v. 215, p. jem.20171389, 2017.

• Chaves, Mariana M. ; CANETTI, CLÁUDIO ; Coutinho-Silva, Robson . Crosstalk between purinergic receptors and lipid mediators in leishmaniasis. Parasites & Vectors , v. 9, p. 489, 2016.

• Chaves, M. M. ; Marques-da-Silva, C. ; MONTEIRO, A. P. T. ; CANETTI, C. ; Coutinho-Silva, R. . Leukotriene B4 Modulates P2X7 Receptor-Mediated Leishmania amazonensis Elimination in Murine Macrophages. JOURNAL OF IMMUNOLOGY , v. 192, p. 4765-4773, 2014.

• Marques da Silva, C. ; Chaves, M.M. ; CASTRO, N. G. ; Coutinho-Silva, R. ; Guimarães, M.Z.P. . Colchicine inhibits cationic dye uptake induced by ATP in P2X2- and P2X7 receptor -expressing cells: implications for its therapeutic action. British Journal of Pharmacology , v. 163, p. 912-926, 2011.

• Marques-da-Silva, Camila ; Chaves, Mariana M. ; Chaves, Suzana Passos ; Figliuolo, Vanessa Ribeiro ; Meyer-Fernandes, José Roberto ; Corte-Real, Suzana ; Lameu, Claudiana ; Ulrich, Henning ; Ojcius, David M. ; Rossi-Bergmann, Bartira ; Coutinho-Silva, Robson . Infection with Leishmania amazonensis upregulates purinergic receptor expression and induces host-cell susceptibility to UTP-mediated apoptosis. Cellular Microbiology (Print) , v. no, p. no-no, 2011.

• Marques-da-Silva, Camila ; Chaves, Mariana M. ; Rodrigues, Juliany Cola ; Corte-Real, Suzana ; Coutinho-Silva, Robson ; Persechini, Pedro Muanis . Differential Modulation of ATP-Induced P2X7-Associated Permeabilities to Cations and Anions of Macrophages by Infection with Leishmania amazonensis. Plos One , v. 6, p. e25356, 2011.

• Coutinho-Silva, R. ; Chaves, Mariana M. ; Figliuolo, V. R. ; CANETTI, C. ; Marques-da-Silva, C . Molecular Pathways Involved with P2X7 Receptor Controlling Leishmania amazonensis Infection. In: International Symposium on Purinergic Signalling in New Strategy of Drug Discovery, 2012, Fukuoka. Purine 2012 in Fukuoka, 2012. v. 0.

• Chaves, M. M. ; Marques-da-Silva, C. ; CANETTI, C. ; Coutinho-Silva, R. . LTB4 participates in the ATP-inducing Leishmania amazonensis elimination by P2X7 receptor-dependet mechanism. In: XXXVI Brazilian Congress of Immunology, 2011, Foz do Iguaçú-PR. XXXVI Brazilian Congress of Immunology, 2011.

• Chaves, M. M. ; Marques da Silva, C. ; Rossi-Bergmann, B. ; Persechini, P.M. ; Coutinho-Silva, R. . Leishmania amazonensis Infeccion Induces Differencial Modulation of P2X7-Associated Pores in Macrophages. In: 1º Meeting of the Brazilian Purine Club, 2010, Águas de Lindóia. "Purinergic Signaling and Therapeutic Implications, 2010.

• Marques da Silva, C. ; Chaves, M. M. ; Figliuolo, V. R. ; Rossi-Bergmann, B. ; Coutinho-Silva, R. . Pyrimidine Coupled P2Y Receptors as a New Target on Leishmania amazonensis Amastigotes Elimination. In: 1º Meeting of the Brazilian Purine Club, 2010, Águas de Lindóia. Purinergic Signaling and Therapeutic Implications, 2010.

• Marques da Silva, C. ; Chaves, M. M. ; Coutinho-Silva, R. ; Guimarães, M.Z.P. . P2X2 and P2X7 Pore Formation Is Inhibited by Colchicine: a Possible Mechanism for its Anti-Inflammatory Actions. In: 1º Meeting of the Brazilian Purine Club, 2010, Águas de Lindóia. Purinergic Signaling and Therapeutic Implications, 2010.

• SILVA, C. M. ; Chaves, M. M. ; Figliuolo, V. R. ; Rossi-Bergmann, B. ; Coutinho-Silva, R. . UTP as a New Weapon to Eliminate Leishamania amazonensis Amastigotes. In: VII Iberoamerican Congress of Biophysics, 2009, Búzios. VII Iberoamerican Congress of Biophysics, 2009.

• Chaves, M. M. ; SILVA, C. M. ; Rossi-Bergmann, B. ; Persechini, P.M. ; Coutinho-Silva, R. . Infecção por L. amazonensis Induz Modulação Diferencial dos Poros Induzidos por Ativação dos Receptores P2X7 em Macrófagos. In: XXXI Jornada Giulio Massarani de Iniciação Científica, Artística e Cultural da UFRJ, 2009, Rio de Janeiro. XXXI Jornada Giulio Massarani de Iniciação Científica, Artística e Cultural da UFRJ, 2009.

• Marques, C.S. ; Marques da Silva, C. ; Chaves, M. M. ; Figliuolo, V. R. ; Rossi-Bergmann, B. . UTP AS A NEW WEAPON TO ELIMINATE LEISHMANIA AMAZONENSIS AMASTIGOTES. In: Purinergic Receptors: New Frontiers for Novel Therapies, 2009, Camerino. Third JointItalian-German Purine Club Meeting, 2009, 2009.

• Chaves, M. M. ; SILVA, C. M. ; Figliuolo, V. R. ; Rossi-Bergmann, B. ; Coutinho-Silva, R. . Potencial Terapêutico do Nucleotídeo UTP em Infecção Cutânea Causada por Leishmania amazonensis em Murinos. In: FeSBE, 2009, Águas de Lindóia. FeSBE 2009, 2009.

• Chaves, M. M. ; Marques, C.S. ; Rossi-Bergmann, B. ; Coutinho-Silva, R. . Efeito de Nucleotídeos Extracelulares na Permeabilização Induzida por Receptores Purinérgicos em Macrófagos Infectados por Leishmania amazonensis. In: XXIX Jornada Giulio Massarani de Iniciação Científica, Artística de Tecnológica da UFRJ, 2007, Rio de Janeiro. XXIX Jornada Giulio Massarani de Iniciação Científica, Artística de Tecnológica da UFRJ, 2007.

• Chaves, M. M. ; Marques, C.S. ; Schachter, J. ; Coutinho-Silva, R. ; Persechini, P.M. ; Guimarães, M.Z.P. . Efeitos de Citocalasina D e Colchicina na Permeabilização Induzida por ATP Extracelular em Macrófagos. In: XXII Reunião Anual da Federação de Sociedades de Biologia Experimental, 2007, Águas de Lindóia. FeSBE 2007, 2007.

• Chaves, M.M. . Macrophages, neutrophils and purinergic signaling: Partners in the crime against Leishmania parasites?. 2025. (Apresentação de Trabalho/Congresso).

• Chaves, M.M. ; Sinflório, DA ; Bellio, M ; Zamboni, D ; CANETTI, C. ; Coutinho-Silva, R. . L. AMAZONENSIS ELIMINATION BY P2X7 RECEPTOR AND LEUKOTRIENE B4 REQUIRES NLRP3 INFLAMMASOME ACTIVATION. 2015. (Apresentação de Trabalho/Congresso).

• Chaves, M.M. . Resposta Imune e Patologias. 2014. (Apresentação de Trabalho/Conferência ou palestra).

• Chaves, M.M. ; Figliuolo, V. R. ; Marques-da-Silva, C ; CANETTI, C. ; Coutinho-Silva, R. . P2X7 receptor-deficient mice are susceptible to Leishmania amazonensis infection due to decreased leukotriene B4 production. 2014. (Apresentação de Trabalho/Congresso).

• Chaves, M. M. ; Marques da Silva, C. ; MONTEIRO, A. P. T. ; CANETTI, C. ; Coutinho-Silva, R. . LEUKOTRIENE B4 MODULATES P2X7 RECEPTOR-MEDIATED LEISHMANIA AMAZONENSIS ELIMINATION IN MURINE MACROPHAGES. 2013. (Apresentação de Trabalho/Congresso).

• Chaves, M. M. ; Marques da Silva, C. ; MONTEIRO, A. P. T. ; CANETTI, C. ; Coutinho-Silva, R. . THE CONTROLLING OF LEISHMANIA AMAZONENSIS INFECTION MEDIATED BY P2X7 RECEPTOR IS DEPENDENT OF LEUKOTRIENE B4 IN MICE. 2013. (Apresentação de Trabalho/Congresso).

• Coutinho-Silva, R. ; Chaves, Mariana M. ; Figliuolo, V. R. ; CANETTI, C. ; Marques-da-Silva, C . Molecular Pathways Involved with P2X7 Receptor Controlling Leishmania amzonensis Infection. 2012. (Apresentação de Trabalho/Congresso).

• Chaves, M. M. ; Marques da Silva, C. ; CANETTI, C. ; Coutinho-Silva, R. . P2X7 Receptor-Mediated Leishmania amazonensis Elimination Involves Leukotriene B4. 2012. (Apresentação de Trabalho/Congresso).

• Chaves, M. M. ; Marques-da-Silva, C. ; CANETTI, C. ; Coutinho-Silva, R. . LTB4 participates in the ATP-inducing Leishmania amazonensis elimination by P2X7 receptor-dependet mechanism. 2011. (Apresentação de Trabalho/Congresso).

• Marques da Silva, C. ; Chaves, M. M. ; Coutinho-Silva, R. ; Guimarães, M.Z.P. . P2X2 and P2X7 Pore Formation Is Inhibited by Colchicine: a Possible Mechanism for its Anti-Inflammatory Actions. 2010. (Apresentação de Trabalho/Conferência ou palestra).

• Marques da Silva, C. ; Chaves, M. M. ; Figliuolo, V. R. ; Rossi-Bergmann, B. ; Coutinho-Silva, R. . Pyrimidine Coupled P2Y Receptors as a New Target on Leishmania amazonensis Amastigotes Elimination. 2010. (Apresentação de Trabalho/Conferência ou palestra).

• Marques da Silva, C. ; Chaves, M. M. ; Coutinho-Silva, R. ; Guimarães, M.Z.P. . Colchicine Inhibits Cationic Dye Uptake Induced by ATP in P2X2-and P2X7-Expressing Cells: Implication for its Therapeutic Action. 2010. (Apresentação de Trabalho/Congresso).

• Marques da Silva, C. ; Chaves, M. M. ; Coutinho-Silva, R. ; Guimarães, M.Z.P. . Colchicine Inhibits Cationic Dye Uptake Induced by ATP in P2X2-and P2X7-Expressing Cells: Implication for its Therapeutic Action. 2010. (Apresentação de Trabalho/Conferência ou palestra).

• Chaves, M. M. ; Marques, C.S. ; Rossi-Bergmann, B. ; Schachter, J. ; Persechini, P.M. ; Coutinho-Silva, R. . Infecção por L. amazonensis Induz Modulação Diferencial dos Poros Induzidos por Ativação dos Receptores P2X7 em Macrófagos. 2008. (Apresentação de Trabalho/Comunicação).

• Chaves, M. M. ; Marques, C.S. ; Figliuolo, V. R. ; Rossi-Bergmann, B. ; Coutinho-Silva, R. . Potencial Terapêutico do Nucleotídeo UTP em Infecção Cutânea Causada por L. amazonensis em Murinos. 2008. (Apresentação de Trabalho/Comunicação).

• Chaves, M. M. ; Marques, C.S. ; Schachter, J. ; Coutinho-Silva, R. ; Persechini, P.M. ; Guimarães, M.Z.P. . Efeitos de Citocalasina D e Colchicina na Permeabilização Induzida por ATP Extracelular em Macrófagos. 2007. (Apresentação de Trabalho/Congresso).

Outras produções

Projetos de pesquisa

• 2025 - Atual

  INCT: Sinalização Purinérgica: Desafios para a saúde do século 21, Descrição: MCTI/CNPq/SECTICS/MS/CAPES/FAPs No 46/2024 Programa Institutos Nacionais de Ciência e Tecnologia INCT. , Situação: Em andamento; Natureza: Pesquisa. , Integrantes: Mariana Martins Chaves - Integrante / Robson Coutinho-Silva - Integrante / Henning Ulrich - Coordenador / SAVIO, LUIZ EDUARDO BAGGIO - Integrante.

• 2025 - Atual

  O estudo sobre a infecção por Leishmania spp - eixo receptor P2X7-mediadores lipídicos inflamatórios no estabelecimento da infecção pelo vetor, imunopatogênese e implicações terapêuticas, Descrição: Processo 444079/2024-6 As leishmanioses são um espectro de doenças causadas por parasitas do gênero Leishmania que afeta principalmente países em desenvolvimento, incluindo o Brasil. As três principais manifestações clínicas das leishmanioses são: leishmaniose cutânea, mucocutânea e visceral e a progressão da doença é dependente da modulação do sistema imune do hospedeiro. Mediadores lipídicos, como o LTB4 e PGE2, são modulados nas infecções por algumas espécies de Leishmania, como no caso de L. amazonensis, onde são responsáveis pela resistência ou susceptibilidade à infecção. Entretanto, até o presente momento, nenhuma estratégia terapêutica visa a modulação da liberação de mediadores lipídicos inflamatórios. Além disso, nada foi descrito sobre o perfil lipídico induzido pela transmissão natural de Leishmania spp e também as diferenças de modulação de mediadores lipídicos inflamatórios no agravamento das manifestações clínicas. Assim, esse projeto de pesquisa visa estabelecer uma linha de pesquisa para estudar se o estabelecimento da infecção é favorecido pela liberação de mediadores lipídicos pós-transmissão com consequente infiltrado neutrofílico e se lesões graves são consequências de altas concentrações de mediadores lipídicos liberados que dirige o recrutamento de neutrófilos, através da utilização de animais deficientes para enzimas da cascata de produção de mediadores lipídicos, como também drogas que modulam enzimas-chave da via. Através destes dados, objetivamos o reposicionamento de fármacos que modulam a cascata de produção de mediadores lipídicos para profilaxia e tratamento, como também a caracterização do perfil lipídico por metabolômica e lipidômica após transmissão natural e de lesões já estabelecidas que podem ser explorados para determinar possíveis biomarcadores de mau prognóstico da doença, como também a busca por novos alvos que futuramente podem ser explorados para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas.. , Situação: Em andamento; Natureza: Pesquisa. , Alunos envolvidos: Graduação: (1) . , Integrantes: Mariana Martins Chaves - Coordenador / Robson Coutinho-Silva - Integrante / CANETTI, CLÁUDIO - Integrante / Dario S Zamboni - Integrante / David L. Sacks - Integrante / Yara Maria Traub Cseko - Integrante / Marina Amaral Alves - Integrante., Financiador(es): Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - Auxílio financeiro.

• 2024 - Atual

  Anti-Integrin VLA-4 antibodies: proof-of-concept of an innovative immunotherapeutic approach in neuroinflammatory diseases, Descrição: The primary objective of this consortium project is to validate a novel therapeutic antibody against VLA-4 for the treatment of neuroinflammatory diseases, with a focus on multiple sclerosis.This project represents a collaboration between experts from Fiocruz, the University of São Paulo (USP-Ribeirão Preto), and the Institut Pastur de Lille, reflecting a global approach to addressing the complex challenges of developing effective therapies for neuroinflammatory diseases. The international context of this project is characterized by the need for innovative and safer treatments for neuroinflammatory disorders, particularly multiple sclerosis, which affects millions of individuals worldwide. Given the limitations of current therapies, the development of novel approaches and international collaboration is crucial to advancing the field of neuroimmunology.The project will follow a multi-faceted experimental approach that encompasses various stages, including antibody development, in vitro validation, in vivo proof-of-concept, and transcriptomic analysis. , Situação: Em andamento; Natureza: Pesquisa. , Integrantes: Mariana Martins Chaves - Integrante / Marco Alberto Medeiros - Coordenador / Vinicius Cotta Almeida - Integrante / João Hermínio Martins-da-Silva - Integrante / Beatriz Chaves - Integrante / José Carlos Alves Filho - Integrante / Larissa Queiroz Pontes - Integrante / Carla Freire Caledônio - Integrante., Financiador(es): Fundação Oswaldo Cruz - Auxílio financeiro.

• 2020 - 2022

  Ativação do inflamassoma pelo SARS-CoV-2 e o papel dessa plataforma na patogênese do COVID-19: estudo prospectivo visando inibição de NLRP3 para tratamento da COVID-19, Descrição: A COVID-19, causada pelo novo coronavírus (SARS-CoV-2) tornou-se um problema desaúde mundial, com mais de um 1,3 milhão de casos confirmados e 70.000 óbitos até o inicio deabril de 2020. Nas suas formas mais graves, COVID-19 se manifesta na forma de febre, tosse,fadiga, dispneia, cefaleia e pode progredir para a síndrome do desconforto respiratório e óbito.Os quadros mais graves são caracterizados por intenso processo inflamatório, com importanterecrutamento de neutrófilos e macrófagos classicamente ativados. Também encontram-se altasconcentrações de citocinas inflamatórias, como IL-6 e IL-1#946;, que é produzida de maneiradependente do inflamassoma, um complexo de proteínas intracelulares que promove processosinflamatórios. A presença de altas concentrações de IL-1#946; em pacientes sugere importanteparticipação do inflamassoma na patogênese da COVID-19. Dessa forma, pretendemos avaliar aativação inflamassoma em resposta à infecção pelo SARS-CoV-2 em culturas celulares e emmaterial clínico obtido de pacientes com COVID-19. Pretendemos ainda, monitorar a ativaçãodo inflammasoma em um estudo prospectivo com 60 pacientes internados por SARS-CoV-2 noHC-FMRP que serão tratados por cloroquina em combinação (ou não) com colchicina, umadroga amplamente utilizada para o tratamento de doenças mediadas pelo inflamassoma deNLRP3, como gota. A colchicina impede a formação de dímeros de tubulina, inibindo diversosprocessos celulares, incluindo a ativação do inflammasoma. Dessa forma, o desenvolvimento dopresente projeto de pesquisa deve contribuir diretamente para a compreensão da patofisiologiada COVID-19, além de possibilitar fundamentação mecanística acerca do uso de colchicinacomo possível tratamento para pacientes com COVID-19.. , Situação: Concluído; Natureza: Pesquisa. , Integrantes: Mariana Martins Chaves - Integrante / Dario S Zamboni - Coordenador / Paulo Louzada Júnior - Integrante / Renê Donizeti Ribeiro de Oliveira - Integrante / Renan Villanova Homem de Carvalho - Integrante / Letícia de Almeida - Integrante., Financiador(es): Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo - Auxílio financeiro.

• 2020 - Atual

  Avaliação do papel dos inflammasomas e suas vias de sinalização na infecção experimental murina por Leishmania infantum - Centro Reino-Unido:Brazil para o estudo da leishmaniose (JCPiL), Descrição: Projeto FAPESP 2018/14398-0 - O protozoáriorio parasito do gênero Leishmania e#769; o agente causador da leishmaniose, a qual compreende uma série de manifestações clínicas. A leishmaniose visceral (LV) e#769; forma mais grave da doença, estima-se que esta cause 500 mil novos casos e 60 mil mortes por ano. Relata-se ainda que 90 dos casos ocorram na I#769;ndia, Bangladesh, Nepal, Suda#771;o e Brasil. A espe#769;cie Leismania infantum e#769; responsa#769;vel por causar a doenc#807;a no Mediterra#770;neo e Ame#769;ricas do Sul e Central. No Brasil, a LV e#769; considerado zoono#769;tica, uma vez que a transmissa#771;o da doenc#807;a e#769; sustentada por reservato#769;rios mami#769;feros como os ca#771;es dome#769;sticos. Destaca-se ainda que, na maioria da LV humana ocorre em crianc#807;as ou adultos imunocomprometidos. Em resposta a mole#769;culas microbianas advindas de pato#769;genos intracelulares como a Leishmania, no citoplasma de ce#769;lulas do sistema imune inato sa#771;o montados complexos proteicos, denominados inflamossomas. Uma vez montados, os inflamassomas induzem a secrec#807;a#771;o de citocinas inflamato#769;rias. Esse processo ocorre concomitante a#8192; induc#807;a#771;o de uma forma especi#769;fica e programada de morte celular inflamato#769;ria. Esse processo favorece, portanto, a iniciac#807;a#771;o de processos inflamato#769;rios em tecidos infectados ou danificados, contribuindo na eliminac#807;a#771;o do pato#769;geno. Nesse sentido, o desenvolvimento da presente proposta de pesquisa pode gerar conhecimento acerca do papel dos inflamassomas na doenc#807;a visceral causada por L. infantum.. , Situação: Em andamento; Natureza: Pesquisa. , Integrantes: Mariana Martins Chaves - Integrante / Dario S Zamboni - Coordenador / Ana Luisa Augusto Barbosa - Integrante., Financiador(es): Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo - Cooperação.

• 2018 - Atual

  The role of protein arginine methyltransferase 7 in Leishmania major infectivity and differentiation, Descrição: Protein aRginine MethylTransferases (PRMTs) are important regulators of gene expression in Leishmania spp. These enzymes can target relevant regulatory elements at the posttranscriptional level, such as RNA binding proteins. Previous work in our laboratory has shown that PRMT7 in Leishmania major plays an important role in parasite virulence in vivo. Additionally, the fact that this enzyme is specifically expressed in the promastigote stage and its implication in pathogenesis suggests it may have a role in parasite differentiation. Preliminary results have shown that lesion size formation in the BALB/c mouse model can display drastically different profiles when using either a mixed stationary promastigote population or purified metacyclics for the in vivo infection. Interestingly, despite these distinctions, parasite burdens were comparable in all infections. Quantitative expression studies have also demonstrated that higher levels of PRMT7 are directly correlated to the expression of SHERP, known to contribute to metacyclogenesis in the sand fly. Together, we postulate that either an impaired development of procyclics into metacyclics may be modifying the efficiency of infection in mammals or that after entering the mammalian host the inflammatory response involves PRMT7-dependent regulatory elements. To address these hypotheses, it is necessary to evaluate parasite development within the sand fly vector and the infection profile in vivo in a murine system. To tackle these aspects of parasite development and host parasite interactions, we envisioned that David Sacks laboratory, at NIH/USA, would furnish the expertise necessary for both endeavours. The collaboration with David Sacks will permit a faster and robust track to achieve our central goals meaning the understanding of the contribution of PRMT7 toward Leishmania major differentiation, infectivity and pathology.. , Situação: Em andamento; Natureza: Pesquisa. , Integrantes: Mariana Martins Chaves - Integrante / David Sacks - Integrante / Angela Kaysel Cruz - Coordenador / Juliana Alcoforado Diniz - Integrante.

• 2016 - 2019

  The role of inflammatory neutrophils and dermal macrophages interactions in the establishment of Cutaneous Leishmaniasis caused by Leishmania major transmitted by sand flies., Descrição: Leishmania are protozoan parasites causing a wide spectrum of diseases in humans. Leishmania infect phagocytic cells such as macrophages, neutrophils and dendritic cells in susceptible mammalian hosts. We previously showed that early after sand fly transmission or needle challenge, infiltrating neutrophils efficiently phagocytose L. major, and the apoptotic clearance of infected neutrophils by dermal DCs results in immunosuppression of subsequent T cell responses. More recent studies from our group described a M2-like, embryonic derived, dermis resident macrophage population that in comparison to monocyte-derved cells, provided a strong and persisting replicative niche for L. major in C57Bl/6 mice. Since tissue-resident macrophages are also specialized to engulf apoptotic cells, we hypothesized that dermal macrophages may become infected via capture of apoptotic neutrophils containing parasites. For that, we have used flow cytometry and intravital microscopy (IVM) to reveal the heterogeneity of sand fly transmission sites with respect to the subsets of phagocytes in the skin that harbor L. major within the first hours and days after infection. By flow cytometry analysis, dermis resident macrophages (TRMs) were on average the predominant infected cell type at 1 hr and 24 hr. By confocal IVM, the co-localization of L. major and neutrophils varied depending on the proximity of deposited parasites to the presumed site of vascular damage, defined by the highly localized swarming of neutrophils. Some of the dermal TRMs could be visualized acquiring their infections via transfer from or efferocytosis of parasitized neutrophils, providing direct evidence for the ?Trojan Horse? model. The role of neutrophil engulfment by dermal TRMs and the involvement of the Tyro3/Axl/Mertk family of receptor tyrosine kinases in these interactions and in sustaining the anti-inflammatory program of dermal TRMs was supported by the effects observed in neutrophil depleted and in Axl-/-Mertk-/- mice. The Axl-/-Mertk-/- mice also displayed reduced parasite burdens but more severe pathology following L. major infection transmitted by sand fly bite.. , Situação: Concluído; Natureza: Pesquisa. , Integrantes: Mariana Martins Chaves - Integrante / KAMENYEVA, OLENA - Integrante / PETERS, NATHAN C. - Integrante / David Sacks - Coordenador / Sang Hun Lee - Integrante / Kashinath Ghosh - Integrante.

• 2006 - Atual

  Papel dos Receptores P2 na Interação Parasita-Hospedeiro, Descrição: Aplicação de abordagens biofísicas para o estudo de células do sistema imune. Pretende-se contribuir para que seja possível aplicar, ao sistema imune, princípios farmacológicos e terapêuticos análogos aos que já são aplicados aos sistemas nervoso e muscular. Nos últimos tempos, vimos estudando a eliminação de parasitas intracelulares através de receptores e mecanismos de regulação do cálcio intracelular associados a receptores purinérgicos P2 presentes em células fagocíticas, especialmente macrófago e células dendríticas bem como o envolvimento destes em doenças inflamatórias. Nosso objetivo atual consiste em caracterizar a modulação da expressão dos receptores P2 em células hospedeiras infectadas por parasitas intracelulares, bem como em células do sistema imune de camundongos infectados. Pretendemos, também, identificar o possível papel do agonista principal, ATP e UTP, no controle das infecções causadas pelos mesmos parasitas intracelulares. Estudamos a eliminação do parasita Leishmania - agente causador da Leishmaniose. O modelo será explorado em infecções in vivo e in vitro. Ultimamente, viemos estudando o papel de mediadores lipídicos, em especial, leucotrienos no modelo de leishmaniose.. , Situação: Em andamento; Natureza: Pesquisa. , Integrantes: Mariana Martins Chaves - Integrante / Camila Marques - Integrante / Robson Coutinho-Silva - Coordenador / Vanessa Ribeiro Figliuolo - Integrante.

Projetos de desenvolvimento

• 2024 - Atual

  Validação do potencial uso de vetores virais e não virais no endereçamento de CRISPR-Cas9 usando a esclerose múltipla como modelo, Descrição: Na última década, inúmeros trabalhos demonstraram sucesso na substituição/inativação de genes utilizando a metodologia de CRISPR-Cas9. Recentemente (2023), o FDA aprovou o primeiro uso terapêutico de CRISPR-Cas9 para o tratamento de anemia falciforme. Um dos grandes desafios desta metodologia em organismos vivos é o endereçamento deste sistema, ou seja, a especificidade para a célula-alvo. Neste cenário, duas estratégias principais podem ser adotadas: utilização de vetores virais e vetores não virais. Vetores virais como lentivírus, adenovírus e VSV são amplamente utilizados, no entanto há uma grande preocupação com a segurança desta abordagem devido ao elevado risco de imunogenicidade, toxicidade, reações inflamatórias e possíveis recombinações indesejadas. Alternativamente, nanopartículas vem sendo cada vez mais estudadas como uma abordagem mais segura para a entrega dos genes de interesse. Em ambos os casos, as partículas podem ser revestidas com moléculas que confiram afinidade e favoreçam interação seletiva com a célula-alvo (endereçamento). O diferencial da presente proposta é aplicar a estratégia de endereçamento da maquinaria de CRISPR-Cas9 para linfócitos T CD4+ utilizando a proteína gp120 do vírus HIV como revestimento tanto na partícula viral (lentivírus) quanto na nanopartícula. Para estabelecer este modelo, será utilizado como alvo o gene itga4, que codifica para subunidade alfa4 de integrinas, como a VLA-4. Por ser um receptor fundamental no processo de transmigração de leucócitos para focos de inflamação, principalmente linfócitos, VLA-4 está envolvida no desenvolvimento de várias doenças inflamatórias crônicas, como Esclerose Múltipla, Distrofia Muscular de Duchenne e Doenças Inflamatórias Intestinais, por exemplo. Os ensaios iniciais terão por objetivo avaliar a formação da partícula viral e nanopartícula e eficácia destas em carrear o sistema CRISPR-Cas9 para o meio intracelular. Nesta etapa, o alvo para knock-out será a proteína GFP em células HEK293T. Em seguida, serão obtidas construções genéticas específicas para knock-out de itga4 e geração de partículas revestidas com gp120. Nesta etapa, serão avaliadas células Jurkat (linfócitos) bem como outros tipos celulares (linfócitos B e macrófagos, por exemplo) para avaliação da especificidade do sistema de endereçamento. O estabelecimento deste modelo abrirá um leque de diferentes possibilidades visando estratégias baseadas em terapia gênica para o tratamento de doenças crônicas inflamatórias.. , Situação: Em andamento; Natureza: Desenvolvimento. , Integrantes: Mariana Martins Chaves - Integrante / Vinicius Cotta Almeida - Integrante / Carolina Lessa Aquino - Integrante / Gabriela Santos Esteves - Coordenador / Patricia Barbosa Jurgilas - Integrante / Paula Borba Cruz - Integrante / Renata Chagas Bastos - Integrante / Melissa Chamon Alves Premazzi - Integrante / Kaique Alves Brayner Pereira - Integrante.

• 2024 - Atual

  Desenvolvimento e caracterização de um anticorpo Anti-VLA-4 como potencial biofármaco para o tratamento de doenças neuroinflamatórias, Descrição: A integrina VLA-4 (#945;4#946;1) é uma molécula chave na adesão celular, regulando a interação entre células imunes e endotélio, no processo de transmigração endotelial, estando envolvida em respostas imunológicas, como imunoproteção contra patógenos e tumores, e respostas inflamatórias em doenças, como esclerose múltipla (EM). Anticorpos monoclonais terapêuticos vêm sendo amplamente utilizados. Etapas de desenvolvimento racional e produção de novos anticorpos são fundamentais para sua aplicabilidade, pois a estrutura dessas moléculas e a forma de interação com o antígeno são determinantes na efetivação de resposta biológicas. Apesar da significância do VLA-4 como alvo terapêutico, o anticorpo comercial, Natalizumabe (NAT), apresenta limitações, como a susceptibilidade a infecções virais oportunistas e refratariedade ao tratamento em cerca de 30 dos pacientes. Estudos de modelagem molecular foram previamente realizados como uma estratégia para a sugestão de desenvolver um anticorpo completo IgG4 anti-VLA4 (AM) com funcionalidade melhorada e maior seletividade que NAT. Essa hipótese foi validada por ensaios in silico e posteriormente comprovadas em modelos de Biologia Celular, como no ensaio de transmigração, demonstrando a capacidade do AM ligar à VLA4 em linfócitos T e bloquear a transmigração, resultados presentes na patente WO2022036422A1. O projeto propõe a expressão do AM em células de mamíferos (CHO), inicialmente, de forma transiente, bem como a purificação, a caracterização estrutural e ensaios funcionais comparativos (in vitro e in vivo) entre o NAT e AM. Em instituição parceira (USP Depto de Farmácia da Escola de Medicina/Ribeirão Preto), propõe-se realizar ensaios in vivo em modelos experimentais de EM em cobaias para prova do conceito de AM, a fim de determinar a capacidade terapêutica do potencial biofármaco estudos esses co-financiados com recursos do Projeto Inova Produto. O projeto, ainda, busca identificar biomarcadores de prognóstico de cura e doença no modelo experimental por análises de transcriptoma single-cell de células imunes e cerebrais da cobaia. Esses dados serão cruciais para o estabelecimento de parâmetros não-clínicos para suportar as fases futuras de desenvolvimento do anticorpo. Uma vez sendo comprovado o potencial terapêutico do AM, será desenvolvido um clone estável em células CHO, em colaboração com experts do Instituto Pasteur (Paris), visando a produção do anticorpo na plataforma produtiva Bio-Manguinhos.. , Situação: Em andamento; Natureza: Desenvolvimento. , Integrantes: Mariana Martins Chaves - Integrante / Marco Alberto Medeiros - Coordenador / Vinicius Cotta Almeida - Integrante / José Carlos Alves Filho - Integrante / Larissa Queiroz Pontes - Integrante / Hugo Garcia Tonioli Defendi - Integrante / Wilson Savino - Integrante / Geraldo Moura Batista Pereira - Integrante / Caroline Pereira Bittencourt Passaes - Integrante / Anna Carolina Machado Marinho - Integrante / Barbara Cibelle Soares Farias Quintela - Integrante / Yasmim Sampaio da Costa - Integrante / Thais de Oliveira Costa - Integrante.

• 2023 - Atual

  Desenvolvimento de Anticorpo biobetter do Natalizumabe - bloqueador da integrina VLA-4 como potencial biofármaco para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas, Descrição: A integrina VLA-4 está relacionada a diversas doenças inflamatórias crônicas, sendo essencial para a transmigração de leucócitos para o tecido alvo. Devido a sua importância nos processos inflamatórios característicos de doenças como esclerose múltipla, doença de Chron e Distrofia Muscular de Duchenne, a VLA-4 consiste em um importante alvo para o desenvolvimento de fármacos. Estudos de modelagem molecular foram aplicados como uma estratégia para construção de um biobetter. Essa abordagem permitiu desenhar molécula com funcionalidade e maior especificidade que o anticorpo comercial natalizumab, dados validados por ensaios in sílico e in vitro. O objetivo geral do projeto é validar os dados funcionais do anticorpo anti-VLA-4 e estabelecer prova de conceito in vivo para EM, além de desenvolver e estabelecer as etapas de desenvolvimento do processo para geração do Biofármaco anti-VLA4.. , Situação: Em andamento; Natureza: Desenvolvimento. , Integrantes: Mariana Martins Chaves - Integrante / Marco Alberto Medeiros - Integrante / Vinicius Cotta Almeida - Integrante / Hugo Garcia Tonioli Defendi - Coordenador.

• 2024 - Atual

  Desenvolvimento e caracterização de um anticorpo Anti-VLA-4 como potencial biofármaco para o tratamento de doenças neuroinflamatórias, Descrição: A integrina VLA-4 (#945;4#946;1) é uma molécula chave na adesão celular, regulando a interação entre células imunes e endotélio, no processo de transmigração endotelial, estando envolvida em respostas imunológicas, como imunoproteção contra patógenos e tumores, e respostas inflamatórias em doenças, como esclerose múltipla (EM). Anticorpos monoclonais terapêuticos vêm sendo amplamente utilizados. Etapas de desenvolvimento racional e produção de novos anticorpos são fundamentais para sua aplicabilidade, pois a estrutura dessas moléculas e a forma de interação com o antígeno são determinantes na efetivação de resposta biológicas. Apesar da significância do VLA-4 como alvo terapêutico, o anticorpo comercial, Natalizumabe (NAT), apresenta limitações, como a susceptibilidade a infecções virais oportunistas e refratariedade ao tratamento em cerca de 30 dos pacientes. Estudos de modelagem molecular foram previamente realizados como uma estratégia para a sugestão de desenvolver um anticorpo completo IgG4 anti-VLA4 (AM) com funcionalidade melhorada e maior seletividade que NAT. Essa hipótese foi validada por ensaios in silico e posteriormente comprovadas em modelos de Biologia Celular, como no ensaio de transmigração, demonstrando a capacidade do AM ligar à VLA4 em linfócitos T e bloquear a transmigração, resultados presentes na patente WO2022036422A1. O projeto propõe a expressão do AM em células de mamíferos (CHO), inicialmente, de forma transiente, bem como a purificação, a caracterização estrutural e ensaios funcionais comparativos (in vitro e in vivo) entre o NAT e AM. Em instituição parceira (USP Depto de Farmácia da Escola de Medicina/Ribeirão Preto), propõe-se realizar ensaios in vivo em modelos experimentais de EM em cobaias para prova do conceito de AM, a fim de determinar a capacidade terapêutica do potencial biofármaco estudos esses co-financiados com recursos do Projeto Inova Produto. O projeto, ainda, busca identificar biomarcadores de prognóstico de cura e doença no modelo experimental por análises de transcriptoma single-cell de células imunes e cerebrais da cobaia. Esses dados serão cruciais para o estabelecimento de parâmetros não-clínicos para suportar as fases futuras de desenvolvimento do anticorpo. Uma vez sendo comprovado o potencial terapêutico do AM, será desenvolvido um clone estável em células CHO, em colaboração com experts do Instituto Pasteur (Paris), visando a produção do anticorpo na plataforma produtiva Bio-Manguinhos.. , Situação: Em andamento; Natureza: Desenvolvimento. , Integrantes: Mariana Martins Chaves - Integrante / Marco Alberto Medeiros - Coordenador / Vinicius Cotta Almeida - Integrante / José Carlos Alves Filho - Integrante / Larissa Queiroz Pontes - Integrante / Hugo Garcia Tonioli Defendi - Integrante / Wilson Savino - Integrante / Geraldo Moura Batista Pereira - Integrante / Caroline Pereira Bittencourt Passaes - Integrante / Anna Carolina Machado Marinho - Integrante / Barbara Cibelle Soares Farias Quintela - Integrante / Yasmim Sampaio da Costa - Integrante / Thais de Oliveira Costa - Integrante.

• 2024 - Atual

  Validação do potencial uso de vetores virais e não virais no endereçamento de CRISPR-Cas9 usando a esclerose múltipla como modelo, Descrição: Na última década, inúmeros trabalhos demonstraram sucesso na substituição/inativação de genes utilizando a metodologia de CRISPR-Cas9. Recentemente (2023), o FDA aprovou o primeiro uso terapêutico de CRISPR-Cas9 para o tratamento de anemia falciforme. Um dos grandes desafios desta metodologia em organismos vivos é o endereçamento deste sistema, ou seja, a especificidade para a célula-alvo. Neste cenário, duas estratégias principais podem ser adotadas: utilização de vetores virais e vetores não virais. Vetores virais como lentivírus, adenovírus e VSV são amplamente utilizados, no entanto há uma grande preocupação com a segurança desta abordagem devido ao elevado risco de imunogenicidade, toxicidade, reações inflamatórias e possíveis recombinações indesejadas. Alternativamente, nanopartículas vem sendo cada vez mais estudadas como uma abordagem mais segura para a entrega dos genes de interesse. Em ambos os casos, as partículas podem ser revestidas com moléculas que confiram afinidade e favoreçam interação seletiva com a célula-alvo (endereçamento). O diferencial da presente proposta é aplicar a estratégia de endereçamento da maquinaria de CRISPR-Cas9 para linfócitos T CD4+ utilizando a proteína gp120 do vírus HIV como revestimento tanto na partícula viral (lentivírus) quanto na nanopartícula. Para estabelecer este modelo, será utilizado como alvo o gene itga4, que codifica para subunidade alfa4 de integrinas, como a VLA-4. Por ser um receptor fundamental no processo de transmigração de leucócitos para focos de inflamação, principalmente linfócitos, VLA-4 está envolvida no desenvolvimento de várias doenças inflamatórias crônicas, como Esclerose Múltipla, Distrofia Muscular de Duchenne e Doenças Inflamatórias Intestinais, por exemplo. Os ensaios iniciais terão por objetivo avaliar a formação da partícula viral e nanopartícula e eficácia destas em carrear o sistema CRISPR-Cas9 para o meio intracelular. Nesta etapa, o alvo para knock-out será a proteína GFP em células HEK293T. Em seguida, serão obtidas construções genéticas específicas para knock-out de itga4 e geração de partículas revestidas com gp120. Nesta etapa, serão avaliadas células Jurkat (linfócitos) bem como outros tipos celulares (linfócitos B e macrófagos, por exemplo) para avaliação da especificidade do sistema de endereçamento. O estabelecimento deste modelo abrirá um leque de diferentes possibilidades visando estratégias baseadas em terapia gênica para o tratamento de doenças crônicas inflamatórias.. , Situação: Em andamento; Natureza: Desenvolvimento. , Integrantes: Mariana Martins Chaves - Integrante / Vinicius Cotta Almeida - Integrante / Carolina Lessa Aquino - Integrante / Gabriela Santos Esteves - Coordenador / Patricia Barbosa Jurgilas - Integrante / Paula Borba Cruz - Integrante / Renata Chagas Bastos - Integrante / Melissa Chamon Alves Premazzi - Integrante / Kaique Alves Brayner Pereira - Integrante.

• 2023 - Atual

  Desenvolvimento de Anticorpo biobetter do Natalizumabe - bloqueador da integrina VLA-4 como potencial biofármaco para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas, Descrição: A integrina VLA-4 está relacionada a diversas doenças inflamatórias crônicas, sendo essencial para a transmigração de leucócitos para o tecido alvo. Devido a sua importância nos processos inflamatórios característicos de doenças como esclerose múltipla, doença de Chron e Distrofia Muscular de Duchenne, a VLA-4 consiste em um importante alvo para o desenvolvimento de fármacos. Estudos de modelagem molecular foram aplicados como uma estratégia para construção de um biobetter. Essa abordagem permitiu desenhar molécula com funcionalidade e maior especificidade que o anticorpo comercial natalizumab, dados validados por ensaios in sílico e in vitro. O objetivo geral do projeto é validar os dados funcionais do anticorpo anti-VLA-4 e estabelecer prova de conceito in vivo para EM, além de desenvolver e estabelecer as etapas de desenvolvimento do processo para geração do Biofármaco anti-VLA4.. , Situação: Em andamento; Natureza: Desenvolvimento. , Integrantes: Mariana Martins Chaves - Integrante / Marco Alberto Medeiros - Integrante / Vinicius Cotta Almeida - Integrante / Hugo Garcia Tonioli Defendi - Coordenador.

Prêmios